Zapalenia mózgu stanowią szeroką grupę chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego. Przyczyny zapaleń mózgu są różne; mogą wynikać z neuroinfekcji (np. neuroboreliozy czy opryszczkowego zapalenia mózgu) lub być skutkiem choroby autoimmunizacyjnej.

Ponieważ najczęściej rozpoznawaną przyczyną zapalenia mózgu są zakażenia, istniejące kryteria diagnostyczne i zalecenia zakładają infekcyjne podłoże choroby [1, 2, 3, 4].

W ciągu ostatnich dziesięciu lat stwierdzono większą liczbę nieinfekcyjnych – głównie autoimmunologicznych – przypadków zapalenia mózgu. Postępy w badaniach nad autoimmunologicznym zapaleniem mózgu (ang. autoimmune encephalitis, AE) doprowadziły do identyfikacji nowych chorób i ich biomarkerów, a to zmieniło podejście diagnostyczne do tych zaburzeń.

Te nowo zidentyfikowane formy zapalenia mózgu często wiążą się z występowaniem autoprzeciwciał przeciwko antygenom znajdującym się w neuronach, komórkach glejowych lub przeciwko białkom w synapsie nerwowej. Niektóre z tych schorzeń mogą wywoływać objawy przypominające infekcyjne zapalenie mózgu, a także objawy neurologiczne i psychiatryczne bez gorączki lub pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) [5].

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu – kliniczne podstawy rozpoznania

Obecnie istniejące kryteria rozpoznania autoimmunologicznego zapalenia mózgu w głównej mierze zależą od wyniku badania przeciwciał antyneuronalnych oraz odpowiedzi organizmu pacjenta na immunoterapię [6, 7].

W 2016 r. eksperci w dziedzinie neurologii opracowali zestaw klinicznych kryteriów diagnostycznych, które będą stosowane przy podejrzeniu wczesnego stadium autoimmunologicznego zapalenia mózgu [8]. Aby ułatwić postawienie diagnozy w początkowych stadiach choroby, opracowano zalecenia opierające się na wstępnej ocenie neurologicznej i konwencjonalnych testach, które są dostępne dla większości klinicystów. Ze względu na korzyści płynące z ewentualnego leczenia kryteria opracowane zostały w taki sposób, aby oprócz rozpoznania pewnego (do którego często niezbędne jest badanie autoprzeciwciał) można było zdiagnozować również możliwe i prawdopodobne autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Dzięki temu u tzw. niepewnych pacjentów można szybciej wdrożyć leczenie, jednocześnie oczekując na wyniki badań laboratoryjnych (takich jak badanie przeciwciał antyneuronalnych).

Tak skonstruowane kryteria umożliwiają też postawienie diagnozy w przypadku gdy:

• badania autoprzeciwciał nie są dostępne
• u pacjenta choroba przebiega bez obecności autoprzeciwciał

Nowe zalecenia diagnostyczne

Nowe zalecenia zostały podzielone na 7 paneli:

• kryteria diagnostyczne możliwego rozpoznania autoimmunologicznego zapalenia mózgu (AE)
• kryteria diagnostyczne pewnego rozpoznania limbicznego zapalenia mózgu (LE)
• kryteria diagnostyczne pewnego rozpoznania ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM)
• kryteria diagnostyczne rozpoznania zapalenia mózgu typu anty-NMDAR (anti-NMDAR AE):
  • możliwego
  • pewnego
• kryteria diagnostyczne zapalenia pnia mózgu Bickerstaffa:
  • możliwego
  • pewnego
• kryteria diagnostyczne dla encefalopatii Hashimoto (EH)
• kryteria diagnostyczne możliwego rozpoznania autoimmunologicznego zapalenia mózgu bez obecności autoprzeciwciał

W każdym z paneli podano objawy, czas ich trwania oraz szczegółowe informacje dotyczące badań obrazowych. Autorzy nowych wytycznych sformułowali również najważniejsze wnioski dotyczące diagnostyki przeciwciał antyneuronalnych.

Znaczenie badania autoprzeciwciał w zapaleniu mózgu

Opisywane zalecenia w dużym stopniu ułatwiają postawienie wstępnego rozpoznania. Mimo to badanie przeciwciał antyneuronalnych jest nadal kluczowym krokiem w diagnostyce wielu typów zapalenia mózgu.

Wykrycie specyficznych autoprzeciwciał:

• pozwala na postawienie pewnej diagnozy w przypadku autoimmunologicznego zapalenia mózgu
• identyfikuje podtypy immunologiczne limbicznego zapalenia mózgu
• pomaga w diagnostyce różnicowej nietypowych przypadków klinicznych

Precyzja molekularna

Precyzja molekularna jest istotna w diagnostyce przeciwciał przeciwko kanałom potasowym bramkowanym napięciem (ang. voltage-gated potassium channel, VGKC). Ta nazwa została przyjęta przez niektórych badaczy po tym, jak wykazali, że docelowym antygenem dla przeciwciał nie jest sam VGKC, ale białka LGI1 i CASPR2 tworzące kompleks z VGKC [9, 10]. Przeciwciała przeciwko LGI1 i CASPR2 mają dobrze zdefiniowany związek z występowaniem konkretnych jednostek chorobowych.

Klasa immunoglobulin

Przeciwciała związane z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu to przeciwciała IgG. Przeciwciała IgA lub IgM mają niejasne znaczenie kliniczne.

Płyn mózgowo-rdzeniowy

U większości pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu obserwuje się obecność przeciwciał antyneuronalnych w PMR. W zapaleniu mózgu typu anty-NMDAR nawet u 14% pacjentów dochodzi do wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał bez obecności przeciwciał w surowicy.

W przypadku niektórych zaburzeń, takich jak zapalenie mózgu anty-NMDAR, miano przeciwciał w PMR koreluje lepiej z przebiegiem klinicznym choroby niż ich miano w surowicy.

Podsumowanie

Ze względu na liczne dowody świadczące o tym, że wczesna immunoterapia pozytywnie wpływa na przebieg choroby u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu, zostały opracowane nowe zalecenia diagnostyczne. W opisywanych kryteriach przeważa konwencjonalna ocena neurologiczna i standardowe testy diagnostyczne (np. badania MRI, PMR lub EEG) we wstępnej fazie choroby. Takie podejście powinno pozwolić na rozpoczęcie szybkiego leczenia w oczekiwaniu na wynik testów w kierunku przeciwciał antyneuronalnych.

Piśmiennictwo

1. A. Venkatesan, A.R. Tunkel, K.C. Bloch et al. for the International Encephalitis Consortium, Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the international encephalitis consortium. Clin Infect Dis 2013; 57: 1114–28. [PubMed: 23861361]
2. R. Ball, N. Halsey, M.M. Braun et al. for the VAERS Working Group, Development of case definitions for acute encephalopathy, encephalitis, and multiple sclerosis reports to the vaccine: Adverse Event Reporting System. J Clin Epidemiol 2002; 55: 819–24. [PubMed: 12384197]
3. J.J. Sejvar, K.S. Kohl, R. Bilynsky et al. for the Brighton Collaboration Encephalitis Working Group, Encephalitis, myelitis, and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM): case definitions and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 2007; 25: 5771–92. [PubMed: 17570566]
4. P.N. Britton, K. Eastwood, B. Paterson et al. for the Australasian Society for Infectious Diseases (ASID), the Australasian College for Emergency Medicine (ACEM), the Australian and New Zealand Association of Neurologists (ANZAN), and the Public Health Association of Australia (PHAA), Consensus guidelines for the investigation and management of encephalitis in adults and children in Australia and New Zealand. Intern Med J 2015; 45: 563–76. [PubMed: 25955462]
5. F. Leypoldt, T. Armangue, J. Dalmau, Autoimmune encephalopathies. Ann N Y Acad Sci 2015; 1338: 94–114. [PubMed: 25315420]
6. L. Zuliani, F. Graus, B. Giometto, C. Bien, A. Vincent, Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 638–45. [PubMed: 22448032]
7. F. Graus, J.Y. Delattre, J.C. Antoine et al., Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75 (8): 1135–1140.
8. F. Graus, M.J. Titulaer, R. Balu et al., A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15 (4): 391–404.
9. M. Lai, M.G. Huijbers, E. Lancaster et al., Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010; 9: 776–85. [PubMed: 20580615]
10. S.R. Irani, S. Alexander, P. Waters et al., Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010; 133: 2734–48. [PubMed: 20663977]
11. S. Huda, S.H. Wong, P. Pettingill et al., An 11-year retrospective experience of antibodies against the voltage-gated potassium channel (VGKC) complex from a tertiary neurological centre. J Neurol 2015; 262: 418–24. [PubMed: 25428531]
12. R.W. Paterson, M.S. Zandi, R. Armstrong et al., Clinical relevance of positive voltage-gated potassium channel (VGKC)-complex antibodies: experience from a tertiary referral centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 625–30. [PubMed: 23757422]
13. C.J. Klein, V.A. Lennon, P.A. Aston et al., Insights from LGI1 and CASPR2 potassium channel complex autoantibody subtyping. JAMA Neurol 2013; 70: 229–34. [PubMed: 23407760]