Wywiad z Panią Profesor dr hab. n. med. Martą Wawrzynowicz-Syczewską – Ordynator Oddziału Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby SPWSZ w Szczecinie.

Pani Profesor, jakie jednostki chorobowe zaliczane są do grupy autoimmunizacyjnych chorób wątroby? Jakie są cechy charakterystyczne tego rodzaju schorzeń?

Będę posługiwała się skrótem AIH (autoimmune hepatitis) w odniesieniu do autoimmunologicznego zapalenia wątroby oraz AChW w odniesieniu do autoimmunologicznych chorób wątroby w szerszym znaczeniu.

Do chorób wątroby o podłożu autoimmunologicznym należą autoimmunizacyjne choroby miąższu wątroby i dróg żółciowych oraz tzw. zespoły nakładania jednych na drugie. Są to: klasyczne AIH typu I (z dodatnimi przeciwciałami przeciwjądrowymi ANA i/lub przeciwko mięśniom gładkim ASMA), AIH typu II, częściej u ludzi młodych (z obecnymi przeciwciałami przeciwko mikrosomom wątroby i nerek, anty-LKM), pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), młodzieńcze AIH przechodzące stopniowo w PSC (tzw. ASC – autoimmune sclerosing cholangitis) oraz zespoły nakładania, w których występują zarówno cechy AIH, jak i autoimmunologicznego schorzenia dróg żółciowych.

Niestety, nie ma żadnych charakterystycznych cech klinicznych tych schorzeń, na podstawie których można postawić jednoznaczne rozpoznanie. W badaniach laboratoryjnych charakterystyczną cechą AIH jest hipergammaglobulinemia i wzrost stężenia immunoglobulin klasy G. W chorobach cholestatycznych pewną wskazówką jest umiarkowany wzrost ALP i GGTP, czasami świąd skóry.

Jak często w swojej praktyce spotyka się Pani z przypadkami chorób wątroby o podłożu autoimmunizacyjnym? Czy znana jest etiologia tych schorzeń? Jakie czynniki mogą wpływać na ich rozwój?

Z perspektywy poradni hepatologicznej albo oddziału hepatologicznego AChW wydają się schorzeniami dość częstymi, ponieważ to właśnie do nas kierowani są tacy pacjenci i z tego względu stanowią istotny odsetek chorych, którymi zajmujemy się na co dzień. Jeżeli chodzi o AIH, to z danych epidemiologicznych wynika, że schorzenie nie jest powszechne; notuje się mniej więcej 2 przypadki na 100 000 mieszkańców rocznie, ale dane mogą wymagać aktualizacji. Dużo częściej występuje żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC). Przyjmuje się, że choroba dotyczy 1 na 1000 kobiet po 40. roku życia. Etiologia AChW jest nieznana. Nie wiemy, co sprawia, że antygeny komórek wątrobowych i/lub dróg żółciowych są postrzegane przez układ immunologiczny jako obce. Być może mechanizmem spustowym jest banalna infekcja wirusowa, w wyniku której kompleks utworzony przez fragment białka wirusa w połączeniu na przykład z cząsteczką leku generuje produkcję przeciwciał, a jest bardzo podobny do struktur hepatocytów lub cholangiocytów. Powstające w takiej sytuacji przeciwciała stają się autoprzeciwciałami i kierują reakcję cytotoksyczności zależnej od przeciwciał przeciwko białkom własnym komórek wątrobowych.

W jakim wieku najczęściej stwierdza się AChW? Kto jest szczególnie narażony?

AIH może wystąpić w każdym wieku, ale szczyt zachorowań obserwuje się u osób pomiędzy 40. a 60. rokiem życia, głównie u kobiet (4 razy częściej niż u mężczyzn) oraz u młodzieży w okresie pokwitania (tzw. młodzieńcze AIH). Szczególnie narażone na agresywną formę AIH są młode dziewczęta. Jeżeli chodzi o cholestatyczne choroby autoimmunizacyjne, to na PBC chorują głównie kobiety w 5. lub 6. dekadzie życia (10 x częściej niż mężczyźni), a PSC jest chorobą, która może wystąpić w każdym wieku, ale chorują głównie osoby młode, zamieszkujące Europę Północną i USA. Dominują mężczyźni. Występowanie może być rodzinne; ryzyko PSC wzrasta 100-krotnie, jeżeli choroba wystąpi u krewnego w pierwszej linii.

W jakiej sytuacji lekarz powinien wziąć pod uwagę chorobę o podłożu autoimmunizacyjnym? Czy istnieją objawy kliniczne lub inne wskazania, które powinny budzić szczególny niepokój?

Nie ma żadnych charakterystycznych objawów AIH. Choroba może objawić się jako ostre zapalenie wątroby z takim dolegliwościami, jak ogólne rozbicie, znużenie, brak apetytu, wymioty, pobolewania brzucha, bóle stawowo-mięśniowe, czasami żółtaczka. Laboratoryjnie stwierdza się istotny wzrost aktywności ALT (> 1000 U/L), niekiedy umiarkowany wzrost parametrów cholestazy oraz wzrost bilirubiny związanej. Obowiązuje diagnostyka różnicowa ostrego uszkodzenia wątroby. Autoimmunizacyjne choroby dróg żółciowych (PBC, PSC) niezwykle rzadko mają ostry początek, przypominający ostre wzw.

AChW mogą też przebiegać jako schorzenia o charakterze od początku przewlekłym. Wtedy albo toczą się bezobjawowo i wykrycie jest przypadkowe, albo towarzyszą im bardzo niespecyficzne objawy, które mogą przez długi czas nie być łączone ze schorzeniem autoimmunizacyjnym wątroby (np. zespół przewlekłego zmęczenia, świąd skóry). Konieczność diagnostyki w kierunku AChW sugeruje wtedy umiarkowany wzrost ALT (zazwyczaj < 10 x górny zakres normy) i/lub ALP. Należy w pierwszym rzędzie wykluczyć przewlekłe zakażenia HCV i HBV oraz hemochromatozę. Niekiedy wskazówką dla lekarza jest współistnienie innych schorzeń o podłożu autoimmunizacyjnym, takich jak bielactwo, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zespół suchości itp.

Jak powinna wyglądać ścieżka diagnostyczna w przypadku podejrzenia choroby wątroby o podłożu autoimmunizacyjnym? Z jakimi chorobami należy różnicować autoimmunologiczne choroby wątroby?

Ostre uszkodzenie wątroby, którym może być AIH, należy różnicować z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B, C lub E, uszkodzeniem polekowym, kamicą żółciową (ważny wywiad bólowy), zakrzepicą żył wątrobowych, wstrząsem z różnych przyczyn (uszkodzenie wątroby z niedotlenienia, dominuje wzrost AST w stosunku do ALT), chorobą Wilsona. Diagnostykę najlepiej rozpocząć od badań serologicznych w kierunku zakażeń wirusami hepatotropowymi i od USG jamy brzusznej. Po wykluczeniu ostrego wzw, kamicy czy zakrzepicy rozpoznanie AIH sugeruje wysoka wartość IgG oraz hipergammaglobulinemia. Rozstrzygające znaczenie ma wynik badania histopatologicznego, a uzupełniające – oznaczenie autoprzeciwciał.

Przy miernej hipertransaminazemii (< 10 x GZN) w różnicowaniu bierzemy pod uwagę: przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C, hemochromatozę, niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby, uszkodzenie alkoholowe (jeżeli AST > ALT), hepatotoksyczność leków, zakażenie wirusami CMV lub EBV, chorobę Wilsona lub niedobór alfa1-antytrypsyny (jeżeli współistnieje choroba płuc). Diagnostykę najlepiej rozpocząć od tzw. chorób skriningowych, czyli wzw B, wzw C i hemochromatozy. Po wykluczeniu tych chorób można prowadzić dalsze różnicowanie pod kątem chorób autoimmunologicznych z wykorzystaniem poziomu immunoglobulin, zwłaszcza IgG oraz testów w kierunku obecności autoprzeciwciał (ANA, ASMA, LKM, AMA, anty-LC1, anty-SLA/LP). Przy podejrzeniu cholestatycznych chorób wątroby ważne są wartości takich parametrów, jak ALP i GGTP. Rozstrzygająca może okazać się biopsja wątroby (AIH, PBC) albo rezonans magnetyczny dróg żółciowych (PSC).

Jakie znaczenie w diagnostyce schorzeń wątroby o podłożu autoimmunizacyjnym ma oznaczanie autoprzeciwciał? Jakie autoprzeciwciała mogą występować w przebiegu AChW?

Rola autoprzeciwciał w patogenezie AChW jest niejasna. Nie we wszystkich przypadkach są stwierdzane i odwrotnie – obecność autoprzeciwciał bez innych cech AChW nie upoważnia do postawienia rozpoznania. Autoprzeciwciała nie są swoiste narządowo i ich miano nie koreluje z ciężkością choroby ani nie ma wartości prognostycznej.

Autoprzeciwciała uważane są za marker AChW, aczkolwiek jedynie przeciwciała przeciwko antygenowi rozpuszczalnemu wątroby (anty-SLA) uchodzą za swoiste dla AIH. W przebiegu AIH najczęściej stwierdza się takie przeciwciała jak ANA, ASMA, anty-LKM, dużo rzadziej anty-LC1, anty-SLA. Dla PBC typowe są przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA), zwłaszcza frakcja M2 (AMA M2), ale można też stwierdzić takie autoprzeciwciała jak M2-3E (BPO), Sp100, gp210. W PSC czasami występują pANCA.

Co stanowi szczególną trudność w rozpoznawaniu autoimmunizacyjnych schorzeń wątroby? Na jakim etapie najczęściej rozpoznawane są te choroby?

Podstawową trudnością diagnostyczną jest brak patognomonicznych objawów klinicznych i laboratoryjnych choroby, a często bezobjawowy albo niecharakterystyczny przebieg. W ponad 25% przypadków chorobę rozpoznaje się w stadium marskości wątroby i jej powikłań. Jest to szczególnie częste przypadku młodzieńczego AIH.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Anna Kołtyś