Wywiad z Profesorem Joabem Chapmanem z Kliniki Neurologii Centrum Medycznego Chaima Sheby w Tel HaShomer w Izraelu.

Panie Profesorze, podczas świetnego wykładu, wygłoszonego w trakcie konferencji 5th International Academy of Autoimmunity w Warszawie, mówił Pan o psychozie autoimmunologicznej. Paraneoplastyczne zespoły neurologiczne są rzadkim, ale dobrze poznanym związkiem między autoimmunizacją a zaburzeniami neurologicznymi. Jakie inne choroby autoimmunizacyjne należy również brać pod uwagę w takich warunkach?

Zacząłbym od podstawowych chorób zapalnych z zakresu neurologii. Musimy więc wykluczyć stwardnienie rozsiane (MS, ang. multiple sclerosis), a także układowe choroby autoimmunizacyjne, np. toczeń, oraz choroby z obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych itp. Następnie mamy do zbadania cały obszar specyficznych przeciwciał, takich jak klasyczne przeciwciała anty-NMDAR (anty-receptor N-metylo-D-asparaginowy). Występują one u 3–5% pacjentów z pierwszym atakiem psychozy i schizofrenii. Ważne jest, że te schorzenia można leczyć, w przeciwieństwie do schizofrenii, gdzie leczenie jest niestety raczej ograniczone.

Czy każdy pacjent z ostrą psychozą w trakcie pobytu w Pana klinice jest badany pod kątem obecności przeciwciał antyneuronalnych?

Jestem neurologiem i spotykam niewielu pacjentów z ostrą psychozą. Jeśli pojawiają się u nas na oddziale, to zwykle są ku temu wskazania. Psychiatrzy z wielu powodów, głównie finansowych, nie widzą korzyści z takiego badania przesiewowego u każdego pacjenta. Dla nich nie jest to badanie rutynowe, ale myślę, że z czasem takim się stanie.

Czy przeciwciała powinny być badane tylko w surowicy, czy także w płynie mózgowo-rdzeniowym? W Polsce rutynowe badania zwykle wykonuje się wyłącznie w surowicy – czy to prawidłowe podejście? Jakie są Pańskie zalecenia?

W przypadku testu w kierunku przeciwciał anty-NMDAR musi to być płyn mózgowo-rdzeniowy, więc powiedziałbym, że badanie samej surowicy to ograniczone podejście. Jeśli nie badamy również płynu mózgowo-rdzeniowego, nie znajdziemy tych przeciwciał. Jednakże uzyskanie próbki PMR od pacjenta psychotycznego lub psychiatrycznego nie jest takie łatwe. Jeżeli mamy wysoki stopień podejrzenia, należy wykonać badanie z PMR. Niektóre przeciwciała bada się w surowicy, ale wiele z tych związanych z psychozą najlepiej analizować również w płynie mózgowo-rdzeniowym. Na przykład przeciwciała anty-GFAP (ang. glial fibrillary acidic protein, kwaśne fibrylarne białko glejowe), których należy szukać w PMR. Jeśli sprawdzimy ich obecność tylko w surowicy, możemy ich nie znaleźć.

Jakiego więc rodzaju biomarkery można badać przy podejrzeniu psychozy o podłożu autoimmunizacyjnym? Czy Pan Profesor jest zwolennikiem testów panelowych?

Jeśli chodzi o badania przesiewowe biomarkerów, najpierw należy wziąć pod uwagę historię danego pacjenta i wykonać badanie neurologiczne (aby sprawdzić, czy są jakieś ogniskowe zmiany neurologiczne). Moim zdaniem byłoby korzystne (i dość proste) wysyłanie tych pacjentów na badanie MRI. Oczywiście jest to dodatkowy koszt, ale byłoby to bardzo logiczne. Następnie należy wykluczyć układowe choroby autoimmunizacyjne, a na koniec wykonać panel badań nowych autoprzeciwciał, szczególnie anty-VGKC (ang. voltage-gated potassium channel, bramkowane napięciem kanały potasowe) i anty-NMDAR.

Z mojego doświadczenia wynika, że ​​znacznie lepiej jest przebadać panel przeciwciał, ponieważ na drodze do ustalenia rozpoznania możemy napotykać wiele niespodzianek. Pamiętam pacjenta, w którego przypadku byłem prawie pewien, że ma tylko jeden rodzaj przeciwciał, tj. anty-Hu. Okazało się, że ma również inne przeciwciała – anty-NMDAR. Testy panelowe są lepsze także pod względem kosztów. Największą część nakładu finansowego pochłania wykonanie (inkubacja) testu. Gdy mamy panel, badamy jednocześnie wiele przeciwciał, a to jest bardziej ekonomiczne.

Jaka jest patofizjologia związana z reakcją przeciwciał i receptora typu NMDA?

Receptor NMDA jest jednym z głównych receptorów dla glutaminianu. Jest to główny receptor pobudzający. Otwiera duży kanał wapniowo-sodowy, podobnie jak receptor acetylocholiny. Dlatego logiczne byłoby założenie, że gdy zaniknie ten rodzaj receptora, pobudzenie będzie mniejsze. Jednak w tym przypadku obserwuje się większe pobudzenie neuronów. Dlaczego? Wiele z tych receptorów znajduje się na neuronach hamujących. Dlatego też wiązanie przeciwciał i cała dalsza reakcja wpływa bardziej na neurony hamujące. Powoduje to utratę synaptyczną i większe pobudzenie, więc pacjenci cierpią na psychozę, a także na epilepsję. Co ciekawe, główne teorie dotyczące schizofrenii koncentrowały się na dopaminie (jednym z najważniejszych neuroprzekaźników), a obecnie coraz więcej mówi się o tym, że być może to neurony hamujące są zaangażowane w ten proces. Zwłaszcza neurony GABA-ergiczne, wydzielające kwas gamma-aminomasłowy, który jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym.

Jakie są Pana doświadczenia związane z demencją lub upośledzeniem funkcji poznawczych o etiologii autoimmunizacyjnej?

Jeśli przyjrzymy się uważnie, naprawdę syndromicznie, zauważymy, że schizofrenia i otępienie mają ze sobą wiele wspólnego. Emil Kraepelin był wielkim psychiatrą, który pracował nad przypadkami demencji, a dokładniej przedwczesnego otępienia (dementia praecox), obecnie znanego jako schizofrenia. Jest to demencja u ludzi młodych. Oznacza to, że kiedy pacjent ma 20 lat, może zostać nazwany schizofrenikiem. Jeśli bardzo podobne objawy rozwiną się, gdy ma 60 lub 70 lat, bardziej prawdopodobne jest, że zdiagnozuje się u niego demencję. Zasadniczo schizofrenia i demencja są stanami bardzo do siebie podobnymi.

Mieliśmy pacjentów z toczniem, autoimmunizacyjnymi schorzeniami tarczycy lub zespołem paranowotworowym, których byliśmy w stanie wyleczyć. Ci chorzy poprawili się również poznawczo. Możemy też wymienić klasyczne przeciwciała związane z upośledzeniem funkcji poznawczych, takie jak te skierowane przeciwko antygenom związanym z kanałem potasowym: anty-LGI1 i anty-CASPR2. Teraz zbieramy serię 10 przypadków pacjentów z przeciwciałami anty-LGI1, którzy cierpieli na poważne upośledzenie funkcji poznawczych, a ich stan poprawił się w trakcie leczenia.

Dziękujemy za rozmowę.

Rozmawiały: Małgorzata Klimczak-Filippowicz i Katarzyna Buska-Mach

Wywiad przeprowadzony podczas V Międzynarodowej Akademii Autoimmunologicznej w Warszawie (13–15 grudnia 2019 r.).

Important biomarkers in case of suspicion of autoimmune psychosis

Interview with Professor Joab Chapman from Chaim Sheba Medical Center at Tel HaShomer.

During your brilliant lecture at 5th International Academy of Autoimmunity in Warsaw you talked about autoimmune psychosis. Paraneoplastic neurological syndromes are rare but well-recognised link between autoimmunity and neurological disorders. What other autoimmune diseases should be considered in such conditions?

To start with, certainly the primary inflammatory diseases which in neurology is multiple sclerosis. We need to rule out multiple sclerosis in such patients. You also need to rule out systemic autoimmune diseases such as lupus or diseases with anti-thyroid antibodies etc. Then you have a wide range – whole area of specific antibodies such as the classical anti-NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) antibody. It will show up in 3–5% of patients with first attack of psychosis and schizophrenia. Important is that all of these cases can be treated, as oppose to schizophrenia where the treatment is unfortunately rather limited.

Is every patient with acute psychosis in your hospital tested for antibodies?

Well, I am a neurologist. I don’t see many patients with acute psychosis. If they come to us, usually there is a reason already. With psychiatrists, for many reasons, mainly financial, they don’t see the benefit from screening every patient. For them it is not routine, but I think with time it will become routine.

Should antibodies be tested in serum only or also in CSF? In Poland routine testing is usually performed from blood/serum only – is it correct approach? What do you recommend?

For anti-NMDAR analysis it has to be CSF, so I would say it is a limited approach. If you don’t test also CSF you will not find those antibodies. On the other hand, it is not that easy to obtain CSF sample from psychotic or psychiatric patient. However, if you have a high index of suspicion in case of particular patients CSF testing should be done. Again, some antibodies are best to test in serum, but many of those antibodies related to psychosis are best to be tested also in CSF. For instance GFAP (glial fibrillary acidic protein) antibodies which should be tested in CSF. You will miss them if you just test their presence in serum.

To summarise: what kind of biomarkers can be used for testing on suspicion of autoimmune psychosis? From your own experience: are you against or for panel testing?

When it comes to biomarker screening, first you need to take into consideration proper history of patient and you need to do the neurological exam (to see if there are any focal neurological signs). For me it would be beneficial (and easy) to send those patients for MRI, of course it is an extra cost, but it would be very logical. Then you have to test for systemic autoimmune diseases. Finally, the panel testing new autoantibodies, especially anti-VGKC and anti-NMDAR.

In my experience it is much better to test the panel, because you’ll find many surprises. I recall a patient who I was almost certain had only one type of antibody i.e. anti-Hu. Turned out he had another antibody, anti-NMDAR. Panel testing is also better in case of cost. The biggest part of that cost is actually performing the assay. When you have the panel which is an assay for multiple antibodies that is good (more economical).

What is the pathophysiology behind the reaction of the antibodies and the NMDA receptor?

NMDA receptor is one of the major glutamate receptors. It is the major excitatory receptor. It opens a big calcium–sodium channel similarly to the acetylcholine receptor. Therefore, it would be logical to assume that when this kind of receptor disappears, we would have less excitation. However, in fact you observe more excitation of neurons in this case. Why is that? Many of these receptors are on the inhibitory neurons. So binding of the antibodies and the whole reaction affects more the inhibitory neurons. It causes synaptic loss and more excitation, so the patients get psychosis and also epilepsy. What is also interesting is that the major theories regarding schizophrenia were concentrating on dopamine (one of the most important neurotransmitters). Nowadays more and more is discussed that perhaps those are the inhibitory neurons that are being involved in that process. Especially GABAergic neurons, secreting GABA (gamma-aminobutyric acid) which is main inhibitory neurotransmitter.

What is your experience regarding dementia or cognitive impairment of autoimmune etiology?

When you look carefully, really syndromaticaly there is a lot of overlap between schizophrenia and dementia. Emil Kraeplin was a great psychiatrist who talked about dementia – dementia praecox (premature dementia) nowadays known as schizophrenia. It is dementia in young people. It means when you’re 20 you are more likely to be called schizophrenic. If you develop these very similar symptoms when you’re in your 60s or 70s, then you will be more likely diagnosed with dementia. Essentially both schizophrenia and dementia are very similar conditions. And yes, from my experience we had patients with lupus or thyroid autoimmunity or paraneoplastic syndrome which we were able to treat and those patients cognitively significantly improved. Again here we can mention classical antibodies such as those targeting potassium channel-associated antigens: anti-LGI1 and anti-CASPR2. Now we are collecting a case series of 10 patients with anti-LGI1 antibodies that were severely cognitively impaired and got better after treatment.

Thank you very much for the interview.

Interviewers: Małgorzata Klimczak-Filippowicz and Katarzyna Buska-Mach

The interview was conducted during the 5th International Academy of Autoimmunity in Warsaw (December 13th–15th 2019).