Wywiad z Profesorem Martinem Aringerem ze Szpitala Uniwersyteckiego Carla Gustava Carusa przy Uniwersytecie Technologicznym w Dreźnie.

Nie tak dawno ukazały się nowe kryteria klasyfikacyjne tocznia. Co nowego w nich znajdziemy? Które zmiany są najważniejsze?

Po pierwsze – znaczenie ANA. W poprzednich kryteriach ANA stawiano na tej samej pozycji co przeciwciała anty-Sm i anty-DNA – co nie jest do końca zgodne z prawdą, biorąc pod uwagę czułość i specyficzność tych oznaczeń. Dlatego umieściliśmy je tam, gdzie rzeczywiście jest ich miejsce. Badanie ANA jest przecież testem skriningowym i dlatego też w nowych kryteriach klasyfikacyjnych stanowią one tzw. kryteria podstawowe/wejściowe (ang. entry criteria). To jest pierwsza nowość.

Po drugie – wszystkie kryteria mają teraz indywidualną wagę. Każdemu kryterium przyporządkowano odpowiadającą mu liczbę punktów. Przykładowo: toczniowe zapalenie nerek klasy 3 lub 4 wykazane w badaniu histopatologicznym ma wagę równą 10, co jest wystarczające do spełnienia kryteriów klasyfikacyjnych, natomiast owrzodzenie jamy ustnej ma dużo niższą wagę, ponieważ jest to mniej specyficzna cecha.

Trzecią nowością jest jedna wspólna reguła atrybucji. Wiele objawów wymienionych w kryteriach klasyfikacyjnych występuje nie tylko w przebiegu tocznia, dlatego można je wziąć pod uwagę jedynie w sytuacji, gdy nie istnieje inne bardziej prawdopodobne wyjaśnienie przyczyny ich występowania. U pacjentów, u których występują przeciwciała anty-CCP, zapalenia stawów nie traktuje się jako objawu tocznia, gdyż bardziej prawdopodobną przyczyną jest reumatoidalne zapalenie stawów. Jednak jeśli ten sam pacjent ma charakterystyczny rumień na twarzy oraz dodatnie przeciwciała anty-DNA, może chorować równolegle na toczeń i na reumatoidalne zapalenie stawów. Umożliwia to więc właściwą klasyfikację nakładających się schorzeń.

Kolejna zmiana polega na tym, że wróciliśmy do domen. Kryteria SLICC (Systemic Lupus Collaborating Clinics) uwzględniają składowe domeny hematologicznej i każdą z nich traktują pojedynczo, podczas gdy według kryteriów EULAR/ACR (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology) można uwzględnić tylko jeden z elementów hematologicznych – ten z najwyższą wartością.

W jaki sposób kryteria podstawowe/wejściowe mogą poprawić diagnostykę tocznia? Usłyszeliśmy dzisiaj, że u wielu chorych rozpoznanie jest stawiane zbyt późno. Czy uważa Pan, że kryteria wejściowe poprawią tę sytuację i w efekcie pacjenci będą diagnozowani szybciej?

Według mnie kryteria podstawowe/wejściowe można przyrównać do szeroko otwartych drzwi – idea jest taka, żeby wszyscy rozumieli, że ANA są teraz parametrem wykorzystywanym do skriningu, parametrem wprowadzającym. Z drugiej strony duże znaczenie mają moim zdaniem kryteria ważone. Jeżeli będziemy mieć pacjenta, u którego są obecne przeciwciała anty-DNA wraz z zapaleniem stawów (i wykluczono u niego inne przyczyny zapalenia stawów), możemy go zaklasyfikować jako chorego na toczeń – co pozwoli nam na wcześniejsze postawienie rozpoznania.

Najwyższą wagę mają przeciwciała anty-Sm i anty-DNA. Ale najistotniejsza jest swoistość testu. Jeżeli wykona się niskospecyficzny test ELISA – obecność anty-DNA się nie liczy. Specyficzność testu powinna wynosić minimum 90%, i to nie względem zdrowych osób, ale względem specyficznych kontroli pozytywnych. Dopiero wtedy obecność przeciwciał anty-DNA zalicza się jako cechę o wadze równej 6. Przeciwciała antyfosfolipidowe również ogrywają pewną rolę, ale mają stosunkowo niską wagę, ponieważ występują w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego, pierwotnego APS, które stanowią odrębną diagnozę.

Czy uważa Pan, że im wyższy wynik, tym wyższe ryzyko rozwoju choroby i tym samym gorszy jej przebieg?

Tak, tak nam się wydaje. Profesor Urowitz z Toronto ujął to dość złowieszczo: im wyższy wynik, tym wyższe ryzyko. Ale musimy przyznać, że to prawda.

Z drugiej strony spotkałam się z wieloma publikacjami, z których wynikało, że wielu pacjentów z toczniem jest źle zdiagnozowanych. Zgodnie z tymi pracami rozpoznanie tocznia jest nieprawidłowe – nazwano to nawet nadrozpoznawalnością tocznia. Czy uważa Pan, że to częsty problem?

Tak, fałszywie pozytywna diagnoza tocznia jest dość powszechna. Jako klinicysta uniwersytecki tyle rozpoznań tocznia odwołuję, ile sam stawiam. Jedną z przyczyn tego stanu rzeczy jest niespecyficzny obraz autoimmunologiczny. Jeżeli nie zostanie on poddany krytycznej ocenie, pacjenci mogą zostać niesłusznie zdiagnozowani jako chorujący na toczeń – musimy bardzo na to uważać. Właśnie dlatego musimy dbać o swoistość wykonywanych testów.

Ostatnie pytanie: jak Pan widzi przyszłość diagnostyki tocznia? Co jeszcze zostało do zrobienia w tym temacie?

Teraz musimy przyjrzeć się funkcjonowaniu nowych kryteriów klasyfikacyjnych. Myślę, że z upływem czasu będziemy mogli spojrzeć na ten problem bardziej od strony molekularnej, ale teraz jeszcze nie mamy takiej możliwości. Toczeń jest wciąż jednym schorzeniem, ale jego tło, przebieg i problemy towarzyszące są specyficzne dla poszczególnych pacjentów – to coś, czemu musimy się teraz przyjrzeć. Mam nadzieję, że w przyszłości dowiemy się więcej na temat podłoża genetycznego tej choroby, a także innych czynników mogących wpływać na jej rozwój, takich jak chociażby mikrobiom, i wyciągniemy z tego odpowiednie wnioski. Im lepiej zrozumiemy tę chorobę, tym skuteczniej będziemy mogli sobie z nią radzić. Oczywiście, zmiany nastąpią…

Dziękuję za Pański czas.

Bardzo dziękuję.

Rozmawiała: Małgorzata Kozłowska

Wywiad został przeprowadzony podczas 14th Dresden Symposium on Autoantibodies (10–13 września 2019 r.).

First, the position of ANA. ANA in the older criteria were in the same position as anti-Sm and anti-DNA – and this is not realistic given their specificity and sensitivity. That is why we put them in the place where they are in real life. In real life ANA are a screening test and in classification they now are entry criteria. That’s point one.

Point two is that all of the criteria now have individual weights. For example, class 3 or 4 nephritis on histology have a weight of 10, which is enough for classification, but oral ulcers have much lower weight because they are much less specific.

Third, we have one common rule for attribution. Most of these symptoms could come from lupus or also from other diseases and you are allowed to use them only for the classification if there is no more likely other diagnosis. In an anti-CCP positive patient, arthritis will not be counted for lupus because RA (Rheumatoid arthritis) will be more likely. But if the same patient then has malar rash and anti-DNA, she or he could still have lupus plus RA. This also makes the classification of overlaps possible.

One more difference is that we went back to domains. The SLICC (Systemic Lupus Collaborating Clinics) criteria took the haematology domain apart, while in the EULAR/ACR (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology) criteria you can count only one of the haematology items, and the highest one in the domain counts. These are the main changes.

How can an entry criterion help improve lupus diagnosis? We’ve heard today that many lupus patients are diagnosed too late. Do you think the entry criterion will improve this situation, make patients diagnosed faster?

I see the entry criterion as similar to a wide open barn door, so the idea is that everybody understands ANA are the screening parameter. That is one side. But on the other hand I think the weighted criteria make a difference, because now, when you have anti-DNA antibodies plus arthritis and no other reason for the arthritis, you can classify the patient as lupus, which is earlier than anybody else could.

The highest ranking have anti-Sm and anti-DNA. But looking at anti-DNA, it is of utmost importance to look at test specificity. When you have a nonspecific ELISA, anti-DNA does not count. The test has to have a specificity of at least 90% and that not against healthy individuals but against disease specific controls. But then anti-DNA belongs to those items that weight 6 points. And the anti-phospholipid antibodies play a role but they have relatively little weight also because antiphosopholipid syndrome, primary APS, is a differential diagnosis.

Do you think that the higher the score, the greater the risk of developing the disease, the worse the disease course?

Yes, we think so. Professor Urowitz from Toronto called that ominosity – the higher the score, the bigger the risk. But we have to show formally that this is true.

On the other hand, I have found many publications saying that many lupus patients are misdiagnosed. According to these publications, the diagnosis “lupus” is incorrect, they name it “overdiagnosed”. Do you think this is a common problem?

Yes, false SLE diagnosis is rather common. As an university clinician I am taking away about as many lupus diagnoses as I give to people. One problem are nonspecific autoimmune findings. If they are not analyzed critically, people get overdiagnosed and we need to be careful of that. That is also one of the reasons why we have to be careful with the specificity of test.

And last question: how do you see the future of lupus diagnostics. What else has to be done?

At this time we have to see how the new classification criteria work. Over time I think we will get to a more molecular view but we are not there, yet. It looks like the disease is still one disease but every patient has a specific background and specific problems – and we need to examine this further. But I think for the moment this is ok. In the future I think we will understand more about the genetic background, and perhaps factors like changes in the microbiome, and draw conclusions from there. The more we understand the disease, the better we can deal with it. Obviously, the change is on the way.

Thank you for your time.

Thank you very much.

Interviewer: Małgorzata Kozłowska

The interview was conducted during the 14th Dresden Symposium on Autoantibodies (September 10th–13th 2019).