Wywiad z Panem Ryszardem Prosieckim z Laboratorium Mikrobiologicznego w Szpitalu Specjalistycznym w Brzozowie.

Proszę opowiedzieć w kilku słowach, czym są przeszczepy kału.

Przeczepienie flory jelitowej (ang. fecal microbiota transplantation, FMT) polega na podaniu emulsji wykonanej z kału zdrowego dawcy w 0,9-procentowym roztworze chlorku sodu do przewodu pokarmowego biorcy celem odtworzenia prawidłowej biocenozy jelita. Transferu emulsji do jelita biorcy dokonuje się za pomocą sondy nosowo-jelitowej lub gastroskopu, względnie doodbytniczo z użyciem kolonoskopu.

Pierwsze wzmianki dotyczące terapeutycznego zastosowania zawiesiny kału sięgają okresu medycyny chińskiej (IV w. n.e.). W Polsce upowszechnieniem tej metody terapii zajęli się lekarze Paweł Grzesiowski i Adam Hermann, którzy w 2012 r. opracowali procedurę przeszczepienia flory jelitowej. Obecnie zwiększa się liczba szpitali, w których przeprowadza się FMT w celach terapeutycznych, szczególnie w przypadkach nawrotowych biegunek poantybiotykowych.

 U jakich pacjentów stosuje się tę formę terapii? 

Aktualnie metoda FMT rekomendowana jest do leczenia nawracających zakażeń Clostridioides difficile (ang. recurrent Clostridioides difficile infection, rCDI) u pacjentów po zakończonej niepowodzeniem terapii metronidazolem, wankomycyną i fidaksomycyną. W tym zakresie metoda FMT cechuje się skutecznością, bezpieczeństwem i jest zalecana z mocą A-1 według EBM.

Biegunka o różnym stopniu nasilenia, z tendencją do nawrotów, powoduje pogorszenie jakości życia, wydłużenie czasu hospitalizacji i pojawienie się innych schorzeń, np. odleżyn, a także wymaga dodatkowej, często wielokrotnej, antybiotykoterapii. Mimo zgodnego z rekomendacjami postępowania terapeutycznego nawrotowość objawów CDI wynosi 25–30%.

W warunkach naturalnych bezobjawowe nosicielstwo dzikich szczepów Clostridioides difficile stwierdza się u około 70% zdrowych niemowląt i 3–6% osób dorosłych. Powszechnie bakterie te występują w środowisku szpitalnym, co sprzyja kolonizacji pacjentów w trakcie hospitalizacji. Nosicielstwo w tej grupie osób wzrasta do 30%. Wyselekcjonowane wskutek antybiotykoterapii wielooporne szczepy Clostridioides difficile produkujące egzotoksyny TdcA i TdcB powodują zapalenie okrężnicy, obumieranie kolonocytów i zaburzenia w układzie immunologicznym GALT (ang. gut-associated lymphoid tissue). Czynnikami ryzyka CDI są: ekspozycja na drobnoustrój, terapia antybiotykami o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym, chemioterapia, przewlekłe leczenie inhibitorami pompy protonowej, inwazyjne procedury medyczne, leczenie immunosupresyjne, choroby towarzyszące, szczególnie te przebiegające w obrębie przewodu pokarmowego, i wiek pacjenta powyżej 65. roku życia.

Jak ocenia Pan skuteczność takiej terapii? 

Odpowiedź kliniczna pacjentów na FMT jest bardzo dobra. Wyleczalność według różnych źródeł wynosi 75–90% po pierwszej infuzji mikrobioty. U pacjentów onkologicznych często konieczne jest dwu- lub trzykrotne powtórzenie transferu. Nie ma jednoznacznej opinii, która droga podania mikrobioty jest skuteczniejsza. Są publikacje sugerujące wyższą skuteczność podania doodbytniczego niż transferu nosowo-żołądkowego i odwrotnie. Różnice są statystycznie nieistotne i skuteczność obu technik mieści się w przedziale 80–100%. Decyzja o sposobie FMT powinna być podjęta na podstawie stanu klinicznego pacjenta i analizy ryzyka, jakie niesie sama technika wykonania zabiegu.

W jakich przypadkach wykonuje się przeszczep kału? 

Ciało ludzkie zbudowane jest z około 10¹³ komórek, natomiast mikrobiota człowieka liczy około 10¹⁴ drobnoustrojów o całkowitej masie około 2 kg. Różnorodność gatunkowa i liczba drobnoustrojów stanowi w efekcie „drugi genom człowieka”. Jelito, oprócz funkcji trawiennej, pełni rolę największego układu immunologicznego w naszym organizmie, a bytujące w nim drobnoustroje są kluczowym immunomodulatorem i „nauczycielem” dla naszego układu odpornościowego już od okresu noworodkowego. Gęsta sieć komórek nerwowych znajdująca się w jelitach, dzięki neuroprzekaźnikom, tworzy oś jelitowo-mózgową. W efekcie jelito jest istotnym czynnikiem modulującym odporność, wpływa na procesy metaboliczne i układ nerwowy człowieka.

W związku z wielokierunkowym oddziaływaniem jelita na procesy zachodzące w organizmie i skutecznością FMT czynione są próby zastosowania tej metody także w leczeniu innych chorób. Eksperymentalnie próbuje się ją stosować w terapii zespołu jelita drażliwego, nieswoistego zapalenia jelita, autyzmu, choroby Parkinsona, otyłości, zespołu metabolicznego, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych, reumatoidalnego zapalenia stawów, w celu likwidacji nosicielstwa szczepów wieloopornych i przy zaburzeniach w składzie flory jelitowej. Wyniki badań sugerują, że FMT może również prowadzić do obniżenia insulinooporności oraz zmieniać niekorzystny profil lipidowy.

Kto może być dawcą i jakie musi przejść badania? 

Dawcą powinna być osoba zdrowa, w wieku 18–40 lat, z BMI w granicach normy (otyłość przeciwwskazana), nieleczona antybiotykami w okresie ostatnich 3 miesięcy. Nie ma szczególnych ograniczeń dietetycznych poza wykluczeniem produktów wzdymających i pobudzających perystaltykę przewodu pokarmowego.

Procedura kwalifikacji dawcy obejmuje wykonanie przynajmniej minimalnego zakresu badań laboratoryjnych, tj. wykluczenie nosicielstwa szczepów Clostridioides difficile TdcA- i TdcB-dodatnich, pałeczek jelitowych EPEC, VTEC, Salmonella, Shigella, pasożytów jelitowych, badań w kierunku WZW typu A, B i C, HIV, CMV, EBV oraz pozytywną ocenę na podstawie badania lekarskiego.

Proszę opisać, jak przebiega proces przygotowania materiału do przeszczepu i sam przeszczep. 

Procedura przygotowania emulsji polega na sporządzeniu filtratu z świeżej masy kałowej w 0,9-procentowym roztworze chlorku sodu. Do jednego transferu należy wykonać emulsję zawierającą około 50 g masy kałowej w 150–200 ml soli fizjologicznej. Sporządzony preparat należy w jak najkrótszym czasie przetransportować do miejsca wykonania zabiegu. Ze względu na istotną rolę bakterii beztlenowych FTM należy wykonać niezwłocznie.

Czy nie prościej byłoby przygotować kapsułkę z odpowiednimi bakteriami jelitowymi jako rodzaj probiotyku? 

Truizmem jest stwierdzenie, że jednym z niepożądanych efektów antybiotykoterapii są zmiany w składzie flory fizjologicznej jelita. Próbujemy to kompensować, stosując jej namiastki w formie:

• probiotyków, tj. wyselekcjonowanych kultur bakterii lub drożdży (najczęściej Lactobacillus, Saccharomyces), których zadaniem jest korzystne dla zdrowia działanie w przewodzie pokarmowym
• prebiotyków, czyli składników pożywienia nieulegających trawieniu (np. pektyn obecnych w błonniku), pobudzających wzrost lub aktywność korzystnych dla organizmu bakterii obecnych w jelicie grubym
• symbiotyków (probiotyk + prebiotyk)
• postbiotyków, tj. substancji powstających z produktów błonnikowych wskutek aktywności enzymatycznej probiotyków, modulujących układ odpornościowy i stymulujących wzrost flory fizjologicznej (np. pektyn);
• prebiotyków + postbiotyków

FMT jest kompleksowym preparatem zawierającym wszystkie składniki niezbędne do prawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego. Transfer preparatu zawierającego mikrobiotę, przeciwciała i związki biotyczne w formie wlewu wiąże się z wieloma problemami technicznymi i estetycznymi. Z tego powodu poszukuje się innych form implantacji preparatu, jednak badania te znajdują się jeszcze w fazie eksperymentalnej.

W badaniach dr. Pawła Grzesiowskiego zakwalifikowano 20 pacjentów do leczenia rCDI mrożoną i kapsułkowaną mikrobiotą. Ustąpienie biegunki stwierdzono u 90% osób. W analogicznych badaniach przeprowadzonych przez inny zespół na grupie dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego uzyskano 78-procentową skuteczność już po tygodniu terapii, a remisję choroby u 33% małych pacjentów. W 2014 r. Jiang opublikowała wyniki skutecznego leczenia FMT metodą wlewu świeżej emulsji kału podawanej kolonoskopowo oraz preparatami mrożonymi i liofilizowanymi podawanymi doustnie. Wyniki te były porównywalne. W Centre for Digestive Diseases w Australii opracowywane są kapsułki do FMT przystosowane do długotrwałego przechowywania i transportu.

Z uwagi na niewielką liczbę przeprowadzonych dotychczas badań randomizowanych w zakresie terapii różnymi formami farmaceutycznymi FMT oraz małą liczbę badanych pacjentów stosowana jest tradycyjna metoda wlewek, która posiada udokumentowaną skuteczność, jednak niedostateczną standaryzację. Opracowanie innych niż wlewy form farmaceutycznych pozwoliłoby na standaryzację metody i większą jej dostępność, a stosowanie ich byłoby lepiej akceptowalne przez biorców.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Paweł Krzemień