Leczenie biologiczne polega na modyfikowaniu nieprawidłowych reakcji układu immunologicznego. Stosowane leki to najczęściej przeciwciała białkowe otrzymywane metodami inżynierii genetycznej. Dzięki ukierunkowanym mechanizmom działania charakteryzują się dużą swoistością terapeutyczną i wywołują szybszy efekt niż klasyczne leki. Są wykorzystywane między innymi w leczeniu chorób nowotworowych, reumatoidalnego zapalenia stawów, nieswoistych chorób zapalnych jelit czy łuszczycy. Pomimo wysokiej skuteczności terapii biologicznej, stosowanie tego typu leków może skutkować działaniami niepożądanymi, takimi jak zwiększone ryzyko nowotworu, grzybicy, niewydolności serca. Stosowanie leków biologicznych związane jest ponadto ze zwiększeniem ryzyka zachorowania na gruźlicę.

Leczenie anty-TNF-α u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi i reumatycznymi

Ryzyko reaktywacji gruźlicy utajonej jest szczególnie wysokie u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF-α. Czynnik martwicy nowotworu TNF-α to cytokina, która odgrywa decydującą rolę w wyzwalaniu zapalenia, głównie poprzez uszkodzenie tkanek za pośrednictwem limfocytów T. Bierze ona udział w rozwoju wielu chorób o podłożu autoimmunizacyjnym, dlatego hamowanie jej aktywności jest skuteczną metodą terapeutyczną.

Wiadomo, że TNF-α wykazuje bardzo złożoną sieć interakcji, jednak wiele procesów i działań, w których uczestniczy, nie zostało dotąd dokładnie poznanych. W przypadku LTBI (ang. Latent Tuberculosis Infection) cytokina ta bierze udział w utworzeniu i utrzymaniu zwartej struktury ziarniniaka gruźliczego, w którym zamknięte są kolonie prątków. Ponadto, oprócz rekrutacji makrofagów do miejsca infekcji, uczestniczy również w ich aktywacji. Stosowanie inhibitorów TNF-α może zatem skutkować upłynnieniem tzw. ognisk martwicy serowatej, przez co prątki mogą przedostać się do krwiobiegu, docierając w ten sposób do wielu narządów. Ryzyko przekształcenia latentnej postaci gruźlicy w postać aktywną u pacjenta stosującego tego typu leczenie biologiczne wzrasta 4–5-krotnie. Z tego względu przed rozpoczęciem terapii anty-TNF-α należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku utajonego zakażenia prątkami M. tuberculosis. Ponadto, ze względu na zwiększone ryzyko hospitalizacji i zgonu w przypadku wystąpienia gruźlicy u pacjentów, u których stosuje się terapię anty-TNF-α, konieczne jest ich regularne monitorowanie, nawet jeśli początkowy wynik testu na gruźlicę był ujemny. W przypadku dodatniego wyniku należy wdrożyć leczenie gruźlicy, zanim rozpocznie się terapię biologiczną.

Gruźlica u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α

Ryzyko wystąpienia gruźlicy różni się w zależności od zastosowanego leku anty-TNF-α. Dane pochodzące z Brytyjskiego Towarzystwa Reumatologicznego (BSR, ang. British Society for Rheumatology) przedstawiają wyniki dla 10 712 pacjentów otrzymujących inhibitory TNF-α (infliximab, adalimumab i etanercept) oraz 3232 pacjentów przyjmujących leki z grupy DMARD, modyfikujące przebieg choroby (ang. Disease-modifying antirheumatic drugs). Wszystkie zgłoszone podczas obserwacji przypadki aktywnej gruźlicy pochodziły z grupy otrzymującej leki anty-TNF-α, a duży ich odsetek stanowiły przypadki „trudne”:

• 5/40 przypadków (38%) – gruźlica płucna
• 25/40 przypadków (62%) – gruźlica pozapłucna
• 11/40 przypadków (28%) – gruźlica prosówkowa

Na podstawie wyników badań pacjentów z tej grupy zauważono, że wśród przyjmujących infliximab i adalimumab ryzyko rozwoju gruźlicy było 3 do 4 razy większe niż u tych, którym podawano etanercept. Należy jednak pamiętać, że Wielka Brytania jest krajem o niskiej zapadalności na gruźlicę.

Kolejne badania, prowadzone przez 3 lata w Korei Południowej, obejmowały 10 863 pacjentów zakwalifikowanych do leczenia biologicznego z wykorzystaniem anty-TNF-α. U wszystkich osób wykonano badania przesiewowe w kierunku latentnej gruźlicy (próba tuberkulinowa TST, testy typu IGRA). Na podstawie otrzymanych wyników u 2461 pacjentów (22,7%) wdrożono leczenie przeciwbakteryjne przed rozpoczęciem terapii anty-TNF-α. Następnie oszacowano ryzyko wystąpienia aktywnej gruźlicy wśród pacjentów przyjmujących leki biologiczne, którzy otrzymali dodatni wynik testu i byli leczeni w kierunku LTBI (przy wykorzystaniu izoniazydu i ryfampicyny), oraz wśród tych, którzy nie otrzymali terapii przeciwgruźliczej. Zapadalność na gruźlicę w grupie leczonej była 3 razy niższa niż w grupie nieleczonej. Na tej podstawie stwierdzono, że leczenie gruźlicy latentnej może zapobiegać rozwojowi aktywnej gruźlicy u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF-α.

• Spośród 2461 pacjentów, którzy byli leczeni z powodu utajonej gruźlicy, u 10 (0,4%) rozwinęła się aktywna gruźlica.
• Spośród 8402 pacjentów, którzy nie otrzymali antybiotykoterapii, u 103 (1,2%) rozwinęła się aktywna gruźlica.

Test T-SPOT.TB najbardziej czułym testem do diagnostyki LTBI

W przypadku badań przesiewowych w kierunku gruźlicy latentnej stosuje się najczęściej testy typu IGRA (ang. Interferon gamma release assay), w tym test T-SPOT.TB oparty o metodę ELISPOT, oraz testy oparte o metodę ELISA. W metaanalizie obejmującej 17 publikacji oceniono skuteczność testów IGRA u pacjentów poddawanych terapii przy użyciu leków immunosupresyjnych. Analiza obejmowała 6 badań przy wykorzystaniu testu T-SPOT.TB i 14 z użyciem wieloprobówkowego testu ELISA – łącznie 3197 pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Na podstawie zebranych danych wykazano, że pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej rzadziej otrzymywali pozytywny wynik testów IGRA w porównaniu do osób nieotrzymujących tego typu leczenia, ale wykazano również, że immunosupresja miała znacznie mniejszy wpływ na wyniki testu T-SPOT.TB w porównaniu do testu wykorzystującego metodę ELISA. W poniższej tabeli przedstawiono wartości OR, które określają stosunek szans wystąpienia danego zdarzenia w jednej grupie do szansy jego wystąpienia w drugiej grupie. Wyniki przeprowadzonej metaanalizy jednoznacznie wskazały, że test T-SPOT.TB wykazywał wyższą czułość w tej grupie pacjentów.

Podsumowując, test T-SPOT.TB oparty o metodę ELISPOT jest zoptymalizowany zarówno pod kątem liczby komórek, jak i warunków hodowli, co czyni go najbardziej czułym i specyficznym testem do pomiaru odpowiedzi limfocytów T. Poszczególne etapy tego testu można zautomatyzować, co sprawia, że cały proces jest szybszy i bardziej wydajny.

*OR (ang. odds ratio) – iloraz szans, określający stosunek szans wystąpienia danego zdarzenia w jednej grupie do szansy jego wystąpienia w drugiej grupie

Z tego względu test T-SPOT.TB nazywany jest testem do zadań specjalnych i jest szczególnie wskazany u pacjentów z obniżoną odpornością. Wpływają na to przede wszystkim: optymalizacja badania zarówno pod kątem liczby komórek, jak i warunków hodowli oraz niwelowanie interferującego wpływu czynników pochodzących z krwi, co sprawia, że T-SPOT.TB jest najbardziej czułym i specyficznym testem do pomiaru odpowiedzi limfocytów T.

Piśmiennictwo

1. Keffer J., Probert L., Cazlaris H., Georgopoulos S., Kaslaris E., Kioussis D., Kollias G. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. The EMBO Journal 1991 December, 10 (13): 4025–31. PMC453150. PMID1721867.
2. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D., Lunt M., Galloway J., Ustianowski A., BSRBR Control Centre Consortium, Symmons D.P.M. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010 March, 69 (3): 522–8. doi: 10.1136/ard.2009.118935.
3. Jungsil Lee, Eunyoung Kim, Eun Jin Jang, Chang-Hoon Lee, Eun Young Lee, Jong Pil Im, Sung Koo Han, Jae-Joon Yim. Efficacy of Treatment for Latent Tuberculosis in Patients Undergoing Treatment with a Tumor Necrosis Factor Antagonist. Ann Am Thorac Soc. 2017 May, 14 (5): 690–697. doi: 10.1513/AnnalsATS.201608-647OC.
4. Sunny H. Wong, Qinyan Gao, Kelvin K.F. Tsoi, William K.K. Wu, Lai-shan Tam, Nelson Lee, Francis K.L. Chan, Justin C.Y. Wu, Joseph J.Y. Sung, Siew C. Ng. Effect of immunosuppressive therapy on interferon γ release assay for latent tuberculosis screening in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2016, 71: 64–72.