Podczas 12th International Congress on Autoimmunity naszą uwagę zwróciło między innymi wystąpienie wybitnego immunologa, profesora Yehudy Shoenfelda z Sheba Medical Center w Izraelu, który opowiedział o hiperstymulacji układu odpornościowego jako głównej przyczynie autoimmunizacji. Profesor w swoim referacie podał przykłady czynników wywołujących hiperstymulację i przedstawił mechanizmy powstawania chorób autoimmunologicznych.

Czym jest mozaika autoimmunologiczna

Etiologia chorób autoimmunologicznych wciąż nie jest poznana. Gdyby u ich podstaw leżały np. jedynie czynniki infekcyjne, to posiadalibyśmy już pełen wachlarz metod profilaktyki i leczenia. Niestety sprawa chorób autoimmunologicznych jest dużo bardziej złożona, ponieważ stanowią one szeroką grupę chorób, które są wynikiem kombinacji szeregu czynników genetycznych, immunologicznych, hormonalnych i środowiskowych. Obrazowe przedstawienie tych czynników zostało nazwane mozaiką autoimmunologiczną (Y. Shoenfeld, D. Isenberg, The mosaic of autoimmunity. The factors accociated with autoimmune disease, 1989). Na pytanie, które z nich mają największy wpływ na rozwój chorób z autoagresji, nie można odpowiedzieć wprost. Na pewno na szczególną uwagę zasługują tu czynniki genetyczne. To właśnie określone uwarunkowania genetyczne w połączeniu z określonymi czynnikami wywołującymi hiperstymulację układu immunologicznego (np. adiuwanty, hormony, przebyte infekcje) mogą przyczynić się do rozwoju chorób autoimmunologicznych. Jakie czynniki hiperstymulują układ immunologiczny?

Sylikonowe implanty piersi jako czynnik hiperstymulacji

Już pod koniec ubiegłego wieku coraz więcej mówiło się o negatywnych skutkach stosowania sylikonowych implantów piersi i o ryzyku rozwoju schorzeń o podłożu autoimmunizacyjnym. Dotychczas opisano wiele przypadków wystąpienia objawów chorobowych po ekspozycji na sylikon, który zalicza się do grupy adiuwantów. Z tego powodu kobiety z dolegliwościami związanymi z obecnością w ich ciele sylikonowych implantów piersi zostały włączone do klasycznych modeli zespołu ASIA (ang. autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants). Sylikon zawarty w implantach piersi stanowi zewnętrzny, przewlekły bodziec, który może prowadzić do hiperstymulacji układu immunologicznego. W rezultacie pojawiają się nieswoiste objawy kliniczne i wytwarzane są autoprzeciwciała, które mogą prowadzić do rozwoju chorób autoimmunologicznych, a rzadziej do powstawania nowotworów. Jak wskazuje profesor Shoenfeld, badania nad zespołem ASIA wśród kobiet z implantami piersi są coraz bardziej powszechne. U pacjentek, u których stwierdzono zespół ASIA indukowany sylikonowymi implantami, odnotowano szereg niespecyficznych objawów klinicznych, w tym chroniczne zmęczenie, zaburzenia snu, rozległy ból, utratę pamięci, suchość jamy ustnej i oczu, zaburzenia funkcji poznawczych, tachykardię, zaburzenia słuchu, reakcje alergiczne, depresję, wypadanie włosów, zespół drażliwego pęcherza i jelit. Tak szeroki zakres objawów był często błędnie diagnozowany przez lekarzy, którzy opierali swoje wnioski na klasycznych testach diagnostycznych (rutynowe badania serologiczne).

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym jako czynnik hiperstymulacji

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (CPI, ang. checkpoint inhibitors) stanowią dużą szansę dla pacjentów zmagających się z chorobami nowotworowymi. Jednak stosowanie tego rodzaju terapii wiąże się również z pewnym ryzykiem. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym (ang. immune-related adverse events, irAEs) są autoimmunologicznymi powikłaniami terapii inhibitorami punktów kontrolnych w leczeniu nowotworów. W tym przypadku adiuwanty to przeciwciała monoklonalne, które hamują receptor związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4), receptor programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i jego główny ligand PD-L1. Blokada punktów kontrolnych CTLA-4 i PD-1 wzmaga proces aktywacji limfocytów T CD-8+ i CD4+ przeciwko komórkom nowotworowym. Ta nadmierna stymulacja układu odpornościowego przełamuje autotolerancję i prowadzi do reakcji autoimmunizacyjnych. Według badań klinicznych irAES rozwija się u 90% pacjentów leczonych przeciwciałem anty-CTLA-4 i u 70% pacjentów leczonych przeciwciałem PD-1/PD-L1. Mediana wystąpienia to okres 3–6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, jednak udokumentowane są również późne zdarzenia niepożądane, które występują po roku lub po jeszcze dłuższym czasie. W łagodnych przypadkach objawy mogą ustąpić samoistnie albo po zakończeniu terapii, ale ciężkie irAEs wymagają leczenia lekami immunomodulującymi, takimi jak steroidy, terapia biologiczna lub cytostatyki.

SARS-CoV-2 jako czynnik hiperstymulacji

Wirusy są istotnym czynnikiem środowiskowym wpływającym na układ odpornościowy. Ostatnie badania wskazują na zdolność koronawirusa SARS-CoV-2 do indukowania nadmiernej stymulacji układu immunologicznego (hiperstymulacji). Wynika to między innymi z jego molekularnego podobieństwa do organizmu ludzkiego. Liczne dane literaturowe wskazują, że u pacjentów chorujących na COVID-19 dochodzi do syntezy wielu autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała antyfosfolipidowe i inne, o których wiadomo, że występują w chorobach autoimmunologicznych. Ponadto opublikowano wiele opisów przypadków klinicznych dotyczących pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, u których rozwinęły się choroby autoimmunologiczne. W obliczu trwającej pandemii niezwykle ważne jest zwrócenie uwagi na możliwe rozpoznanie autoimmunizacyjnych skutków infekcji SARS-CoV-2.

Podsumowanie

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że istnieje szereg czynników warunkujących rozwinięcie się choroby autoimmunologicznej. Największym utrudnieniem jest fakt, że w większości przypadków u podstaw choroby leży więcej niż jeden czynnik. Często pacjenci nie zdają sobie sprawy, że dany czynnik może powodować spustoszenie w ich organizmie. Z tego względu bardzo ważna jest profilaktyka oraz uświadamianie pacjentów przez lekarzy w zakresie schorzeń autoimmunologicznych.

Opracowano na podstawie wykładu podczas 12th International Congress on Autoimmunity: Yehuda Shoenfeld, Why we develop autoimmunity. Hyperstimulation of the immune system as a major cause of autoimmunity; checkpoint inhibitors and silicone breast implants as proofs of concept.