Wywiad z dr n. med. Joanną Zdziarską z Kliniki Hematologii UJ CM w Krakowie.

Pani Doktor, VIPIT (ang. Vaccine Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia) to bardzo rzadkie powikłanie po podaniu szczepionki Vaxzevria firmy AstraZeneca przeciw COVID-19. Przebieg kliniczny przypomina znaną od lat małopłytkowość indukowaną heparyną (HIT, ang. Heparin Induced Thrombocytopenia). Czy mogłaby Pani przybliżyć nam tę jednostkę chorobową?

Warto zwrócić uwagę, że powikłanie poszczepienne o typie VIPIT opisywano również po preparacie firmy Johnson&Johnson – wiąże się ono więc z obiema dostępnymi w Polsce szczepionkami wektorowymi, wykorzystującymi wiriony adenowirusa, choć po podaniu szczepionki firmy AstraZeneca zaobserwowano zdecydowanie więcej takich przypadków. Powikłanie to jest rzeczywiście podobne do HIT, ponieważ polega na wytwarzaniu przeciwciał przeciw czynnikowi płytkowemu 4 (PF4), jednak przy braku ekspozycji na heparynę.

Małopłytkowość poheparynowa to stosunkowo rzadkie, prozakrzepowe powikłanie leczenia heparyną, głównie niefrakcjonowaną. Zapada na nią do 3% pacjentów leczonych tą klasą leków, przy czym ryzyko zależy od sytuacji klinicznej: największe jest w okresie pooperacyjnym oraz po urazach, najmniejsze (< 0,1%) u chorych leczonych zachowawczo oraz u kobiet w ciąży. Maksymalnym ryzykiem HIT (ok. 3%) obciążeni są pacjenci kardiochirurgiczni, leczeni heparyną niefrakcjonowaną. Małopłytkowość poheparynowa może stwarzać trudności diagnostyczne, wynikające z dostępności testów i czasu oczekiwania na wynik, jak również terapeutyczne, zwłaszcza w przypadku współistnienia zakrzepicy z głęboką małopłytkowością.

Jaki jest przebieg kliniczny HIT? Czy predysponuje do zakrzepicy w określonych typach naczyń?

Małopłytkowość pojawia się między 5. a 10. dniem od włączenia heparyny, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent był eksponowany na ten lek w ciągu ostatnich 100 dni (wówczas małopłytkowość stwierdza się już w 1. dobie leczenia). Zakrzepica, zarówno żylna, jak i (rzadziej) tętnicza, może mieć gwałtowny przebieg, szybko narastać i lokalizować się w nietypowych okolicach anatomicznych. Przyczyną zakrzepicy jest obecność przeciwciał przeciw kompleksowi heparyny i PF4, które mają zdolność aktywacji płytek krwi, neutrofilów, monocytów oraz komórek śródbłonka naczyń. Efektem tego procesu jest zwiększenie globalnej aktywacji układu krzepnięcia i wzrost ryzyka zakrzepowego. Najczęściej dochodzi do zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, którą może wikłać zatorowość płucna, jednak opisuje się również przypadki zakrzepicy zatok żylnych mózgu, żył trzewnych lub żył nadnerczy. Wśród epizodów tętniczych obserwowano udary niedokrwienne mózgu, zawały serca, zakrzepice w obrębie aorty i jej rozgałęzień. Do objawów klinicznych HIT należy również martwica skóry oraz ostra, uogólniona reakcja alergiczna na heparynę.

Kiedy u pacjenta można podejrzewać HIT? Jakie testy diagnostyczne są stosowane w diagnostyce HIT?

Spadek liczby płytek o co najmniej 50% od wartości wyjściowej (nawet jeżeli wynik mieści się jeszcze w granicach normy), następujący w typowym odstępie czasu od włączenia heparyny, jest sygnałem ostrzegawczym i powinien skłonić do pilnego odstawienia leku. HIT można potwierdzić, oznaczając przeciwciała przeciw kompleksowi heparyny i PF4, optymalnie za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA). W oczekiwaniu na wynik testu oraz wyjściowo, kwalifikując pacjenta do diagnostyki, ocenia się kliniczne prawdopodobieństwo choroby na podstawie skali 4T, która uwzględnia przebieg małopłytkowości, rodzaj powikłań zakrzepowych, czas wystąpienia objawów oraz ocenę w kierunku innych przyczyn spadku liczby płytek. Test ELISA jest bardzo czuły, ale ma małą swoistość, stąd wynik ujemny pozwala z bardzo dużym prawdopodobieństwem wykluczyć HIT, a wynik dodatni nie przesądza o rozpoznaniu (czyni je jedynie bardzo prawdopodobnym).

Testy ELISA są standardem diagnostycznym HIT. W niektórych ośrodkach stosuje się również bardziej swoiste testy czynnościowe, oceniające stopień aktywacji płytek krwi pod wpływem heparyny, po okresie inkubacji; nie są one jednak dostępne w Polsce.

Jak intepretować wyniki badań immunologicznych (przeciwciała przeciw kompleksowi heparyny i czynnika płytkowego 4) w HIT?

Zawsze w kontekście obrazu klinicznego. Przeciwciała są wykrywalne u bardzo dużego odsetka osób leczonych heparyną (do 8% w przypadku drobnocząsteczkowej, do 17% w przypadku niefrakcjonowanej), przy czym objawy kliniczne HIT pojawiają się jedynie u niewielu z nich. U pozostałych obecność przeciwciał nie ma implikacji klinicznych i nie wymaga leczenia. Zdarza się, że osoby zdrowe i nieeksponowane wcześniej na heparynę mają wykrywalne przeciwciała przeciw kompleksowi heparyny i PF4. Dlatego zwraca się uwagę, aby badanie przeciwciał zlecać tylko w przypadku klinicznego prawdopodobieństwa HIT, oceniając je optymalnie za pomocą skali 4T.

Zjawisko to jest spowodowane faktem, iż u podłoża HIT leżą przeciwciała klasy IgG. Nieistotne klinicznie przeciwciała klas IgA oraz IgM, jak również IgG w niewielkim mianie, zwykle nie powodują HIT, są natomiast wykrywane często (w niektórych kohortach pacjentów nawet > 50%, np. w kardiochirurgii).

Kliniczne prawdopodobieństwo HIT jest niezwykle ważnym elementem diagnostyki tego stanu. Szczególne znaczenie ma czas od włączenia heparyny do pojawienia się małopłytkowości, wyjściowa liczba płytek oraz głębokość małopłytkowości, obecność zakrzepicy lub krwawień, a także stosowanie innych leków oraz transfuzje składników krwi. Stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej jest powszechne w oddziałach internistycznych oraz zabiegowych i może maskować inną przyczynę małopłytkowości.

W literaturze możemy się spotkać z pojęciami HIT samoistnej bądź immunologicznej. Czym różni się ona od klasycznej?

Tak zwane warianty HIT opisują nietypowe sytuacje kliniczne, u których podłoża leży obecność przeciwciał przeciw kompleksowi heparyny i PF4. Zalicza się do nich HIT o opóźnionym początku (objawy pojawiają się powyżej 5 dni od podania ostatniej dawki heparyny), oporną (przetrwałą) HIT (małopłytkowość utrzymuje się przez wiele tygodni po odstawieniu heparyny) oraz samoistną HIT. Tę ostatnią (zwaną również immunologiczną) rozpoznaje się w sytuacji, gdy pacjent nie był eksponowany na heparynę albo ekspozycja była minimalna (np. stosowano heparynę tylko do płukania cewnika centralnego). Przypadki HIT bez wcześniejszej podaży heparyny opisywano po infekcjach oraz po operacjach. Rzadko stwierdzano ten stan po zastosowaniu fondaparynuksu.

Powikłanie poszczepiennie VIPIT należy traktować jako samoistną (immunologiczną) HIT, wywołaną ekspozycją na szczepionkę wektorową przeciw COVID. Nie zidentyfikowano do tej pory dokładnej przyczyny tego zjawiska, tzn. składnika szczepionki, który wywołuje tę reakcję immunologiczną.

Czy uważa Pani Doktor, że pacjenci z historią HIT lub zakrzepicy w wywiadzie mogą być szczepieni preparatami wektorowymi, czy w ich przypadku zalecane jest zastosowanie innego preparatu szczepionkowego?

Zdecydowanie przebytą HIT, a nawet jej podejrzenie (niepotwierdzone laboratoryjnie) uważa się za przeciwwskazanie do podania szczepionki wektorowej przeciw COVID-19. Za przeciwwskazanie uważa się również przebytą zakrzepicę zatok żylnych mózgu, która jest najczęstszą manifestacją zakrzepową VIPIT.

Przeciwwskazaniem do podania szczepionki Vaxzevria (oraz innych szczepionek wektorowych) nie jest natomiast przebyta zakrzepica w innej lokalizacji ani małopłytkowość o innej etiologii niż HIT (stwierdzana obecnie lub w wywiadzie).

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Małgorzata Kozłowska