Wywiad z Panem Profesorem dr. hab. n. med. Jackiem Losym, Kierownikiem Zakładu Neuroimmunologii Klinicznej Katedry Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Od lat 80. prowadzone są badania w kierunku przeciwciał onkoneuronalnych. Czułość wykrywania tych przeciwciał w PMR jest większa niż czułość badania w surowicy krwi. Może się zdarzyć, że nie zostaną wykryte w surowicy, a stwierdzi się ich obecność w PMR. Kiedy i jakie autoprzeciwciała warto badać nie tylko w surowicy, ale również w PMR?

0:42 Przy podejrzeniu jakich schorzeń autoimmunologicznych pomocne jest badanie PMR?

10:16 Jakie rodzaje autoprzeciwciał warto badać w PMR?

17:13 Kiedy i jakie autoprzeciwciała warto badać nie tylko w surowicy, ale również w PMR?

18:30 Jak ocenia Pan wartość diagnostyczną obecności autoprzeciwciał w surowicy i PMR?

 

Panie Profesorze, przy podejrzeniu jakich chorób autoimmunologicznych, szczególnie w neurologii, pomocne będzie badanie płynu mózgowo-rdzeniowego?

Myślę, że o znaczeniu badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) większość neurologów wie dość dużo. Od wielu lat stanowi ono integralną część ogólnego badania zmierzającego w kierunku postawienia właściwej diagnozy, jeśli chodzi o zakres chorób infekcyjnych, a więc przy podejrzeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, przy zapaleniach rdzenia kręgowego, przy podejrzeniach zapalenia mózgu itd., gdzie ocenia się liczbę i typ komórek oraz stężenie białka.

Później nadeszła era nie tylko oznaczania tych podstawowych parametrów w sensie komórkowym (czy występuje pleocytoza, czy pojawia się odczyn zapalny) w PMR, ale także badań w kierunku chorób autoimmunologicznych. Jedną z takich chorób jest stwardnienie rozsiane, którym zajmuję się od wielu, wielu lat. W latach 90. zaczęliśmy z panią prof. Anną Członkowską – potem to się rozszerzyło na inne ośrodki – badania prążków oligoklonalnych w PMR. Co to są te prążki oligoklonalne? Otóż w ośrodkowym układzie nerwowym w stwardnieniu rozsianym i w innych chorobach autoimmunologicznych układu nerwowego, a także w chorobach zapalnych, są syntetyzowane przeciwciała, które albo bronią nas przed różnymi patogenami, albo są dla nas szkodliwe – powodują uszkodzenie układu nerwowego. Układ odpornościowy generalnie ma za zadanie bronić nas przed patogenami, rozmaitymi bakteriami, infekcjami, ale w chorobach autoimmunologicznych zwraca się przeciwko własnemu ustrojowi, w chorobach układu nerwowego – przeciwko różnym strukturom czy antygenom znajdującym się właśnie w układzie nerwowym. Prążki oligoklonalne stanowią wyraz syntezy intratekalnej, czyli przebiegającej na terenie ośrodkowego układu nerwowego, i są bardzo ważnym elementem diagnostyki chorób autoimmunologicznych. W stwardnieniu rozsianym jest to badanie w moim przekonaniu bardzo pomocne, dlatego że jego czułość jest bardzo wysoka. U mniej więcej 90–95% chorych ze stwardnieniem rozsianym w pełni rozwiniętym, klinicznie potwierdzonym i klinicznie pewnym – tak można to określić, te prążki oligoklonalne występują.

Jeżeli nie stwierdzamy ich w PMR, to powinniśmy się zastanowić, czy rzeczywiście nasza wstępna diagnoza jest prawidłowa, choć w 5% przypadków może zdarzyć się, że rzeczywiście nie stwierdzamy prążków oligoklonalnych w PMR. Są to na ogół przypadki, które rokują lepiej niż te, w których prążki są obecne, ale jest to zdecydowana mniejszość. Jeżeli prążków nie ma, to do rozpoznania musimy podchodzić bardzo uważnie i ostrożnie, tym bardziej że w kryteriach diagnostyki stwardnienia rozsianego z 2010 r., w kryteriach McDonalda, w postaci rzutowo-remisyjnej, czyli tej najczęstszej, stwardnienia rozsianego postawiono przede wszystkim na ocenę kliniczną i ocenę rezonansu magnetycznego, natomiast trochę zapomniano o badaniu PMR. Zajmuję się stwardnieniem rozsianym od wielu, wielu lat, działam na gruncie krajowym i międzynarodowym i jesteśmy wśród naukowców, lekarzy zajmujących się tą chorobą zgodni, że przynajmniej raz w życiu pacjent z podejrzeniem stwardnienia rozsianego czy ze zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym powinien mieć wykonaną ocenę PMR.

Prążki oligoklonalne oczywiście nie są jedyną rzeczą, którą można badać w PMR. Bada się również różnego rodzaju markery, np. procesów demielinizacji czy neurodegeneracji. To jest badanie rzadziej wykonywane, znajdujące się raczej jeszcze ciągle w sferze badań naukowych, chociaż już w tej chwili wysuwa się z nich wniosek, że np. łańcuchy lekkie neurofilamentów, które są markerem neurodegeneracji, rzeczywiście powinny być częściej badane w PMR chorych na stwardnienie rozsiane, z tym że mają one wartość prognostyczną. Stężenie tego biomarkera może być czynnikiem prognostycznym tego, co będzie się działo u pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane w najbliższych latach. Mało tego, jest to w pewnym sensie również marker, który odzwierciedla aktywność, czy to kliniczną, czy rezonansową, stwardnienia rozsianego i koreluje z nią, a także stanowi dobry marker odpowiedzi na terapię, tzn. czy rzeczywiście mamy – w sensie, nazwijmy to, biologicznym – odpowiedź na zastosowane leczenie i jaka ona jest. Można poniekąd porównywać, jak różnego rodzaju terapie na ten marker oddziałują.

Jednak jest to ciągle dziedzina przyszłości, natomiast tu i teraz na pewno warto oznaczać liczbę i rodzaj komórek w PMR, dlatego że jeżeli przekraczane są pewne określone wartości, chociażby co do liczby komórek, np. jest ich powyżej stu, albo stężenie białka jest bardzo wysokie, to będzie to przemawiało przeciwko rozpoznaniu takiej choroby jak np. stwardnienie rozsiane, podobnie jeśli pojawią się eozynofile czy neutrofile, czyli te parametry, które oceniamy w PMR, albo mogą służyć nam za dodatkowy argument na rzecz rozpoznania choroby, albo przeciwko niemu.

Chcę tutaj jednak zaznaczyć pewną rzecz. Badanie PMR jest badaniem dodatkowym. Zawsze twierdzę, że najważniejsze jest dobre zebranie wywiadu i ocena kliniczna, a dopiero potem badania rezonansu czy PMR. Stanowią one w pewnym sensie dopełnienie tego, co widzimy w obrazie klinicznym. Dlatego odpowiedzialna diagnostyka uwzględnia wszystkie te elementy: i kliniczne, i laboratoryjne. Dopiero uzyskawszy pełny obraz, możemy wypracować sobie pogląd, czy mamy do czynienia z daną jednostką chorobową, czy nie. Jeżeli tego się nie robi, to są różnego rodzaju błędy diagnostyczne, a zła diagnoza, to i złe leczenie. Zresztą już od czasów Hipokratesa wiadomo, że najpierw musi być właściwa diagnoza.

Co do innych parametrów w PMR, to oczywiście są to różnego rodzaju przeciwciała autoimmunologiczne. Ten temat w ostatnich latach jest bardzo intensywnie badany.

Panie Profesorze, jakie jeszcze – oprócz podstawowych parametrów PMR – biomarkery warto badać?

Mniej więcej w latach 80. zaczęły się badania w kierunku przeciwciał onkoneuronalnych. Jest to dość duża grupa przeciwciał. Przypomnę, że są to przeciwciała anty-Hu, anty-Yo, anty-Ri, anty-amfifizyna itd. Cała ta grupa jest ściśle powiązana z występowaniem chorób nowotworowych. Antygeny wewnątrzkomórkowe powodują, że powstają przeciwciała, które mogą być odpowiedzialne za różnego rodzaju objawy kliniczne zespołów paranowotworowych. Mogą one się różnie manifestować, od autoimmunologicznych polineuropatii po napady padaczkowe czy też bardzo groźne dla życia autoimmunologiczne zapalenia mózgu. Na ogół zespoły paranowotworowe słabo odpowiadają na leczenie, chociaż mniej więcej 10% pacjentów odpowiada dość korzystnie na leczenie autoimmunologiczne. Niemniej jednak prawidłowa diagnostyka – a te przeciwciała bardzo ułatwiają rozpoznanie choroby – pozwala nam na wykluczenie ewentualnych innych schorzeń i postawienie właściwej diagnozy. Bada się je w surowicy, ale można je badać także w PMR.

Druga grupa przeciwciał, odkryta po roku 2000, czyli już w nowym tysiącleciu, to przeciwciała różnego rodzaju, takie jak przeciwciała przeciwko receptorom NMDA, anty-AMPA, przeciwciała przeciwko antygenom kanałów potasowych czy anty-GABA. Te przeciwciała mogą być związane z chorobami nowotworowymi, ale nie muszą, i to, co odróżnia je od tej pierwszej grupy, o której wspomniałem wcześniej, to to, że choroby z nimi związane dość dobrze odpowiadają na leczenie immunologiczne. Ważne, żeby lekarze zdawali sobie sprawę z tego, że pewne grupy chorób związanych właśnie z przeciwciałami autoimmunologicznymi bardzo dobrze odpowiadają na leczenie, a inne słabo. Jeżeli mamy np. dość częstą jednostkę chorobową, jaką są zapalenia mózgu związane z przeciwciałami dla receptora NMDA, to szansa na to, że uzyskamy korzystny efekt terapeutyczny, jest dość duża. Te przeciwciała należy badać zarówno w surowicy, jak i w PMR.

Badania przeprowadzane w dobrych ośrodkach udowodniły, że czułość wykrywania tych przeciwciał w PMR w autoimmunologicznych zapaleniach mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom NMDA jest większa niż czułość badania w surowicy krwi, czyli może się zdarzyć, że przeciwciał nie wykryje się w surowicy, a stwierdzi się ich obecność w PMR. Trzeba podkreślić, że niewykrycie przeciwciał ani w PMR, ani w surowicy jeszcze nie oznacza, że nie mamy do czynienia właśnie z tą jednostką chorobową. Decyduje w dużym stopniu charakterystyczny obraz kliniczny, a to są badania dodatkowe. Pamiętajmy, że standard tych badań musi być na szczególnie wysokim poziomie, mogą pojawić się różnego rodzaju problemy techniczne, fałszywie ujemne albo fałszywie dodatnie wyniki, bo to się również zdarza, jest to więc zagadnienie dość złożone, ale ponieważ coraz częściej te badania są (i powinny być) wykonywane, to myślę, że tutaj doświadczenie lekarzy i diagnostów będzie coraz większe. Te kwestie wchodzą w praktykę dnia codziennego. Oczywiście istnieją ośrodki, które się w tym specjalizują, ale myślę, że w następnych latach ta diagnostyka ulegnie rozszerzeniu i coraz więcej ośrodków będzie musiało się nią zajmować, ale nie ukrywam, że jest dość trudna, bo rzeczywiście istnieje wiele rodzajów przeciwciał, a poza tym manifestacja tych chorób czasami jest dość skomplikowana, nie zawsze to wszystko jest takie proste, oczywiste. Dlatego musimy tu mieć armamentarium badań diagnostycznych i chcę wyrazić swoje podziękowanie za współpracę z takimi firmami jak EUROIMMUN, które robią dużo, żeby ułatwić nam opiekę nad chorym – dzięki możliwości oznaczania tych przeciwciał.

Panie Profesorze, poruszył Pan ciekawą kwestię badania autoprzeciwciał w PMR. Które powinniśmy badać w surowicy, a które również w PMR lub być może tylko w PMR? Jakich wskazówek może nam Pan udzielić w tej kwestii?

Standardem do tej pory było to, że oznaczano je w surowicy, ale są takie przeciwciała – o czym już wspominałem – których czułość jest większa w PMR niż w surowicy. W związku z tym myślę, że ma sens badanie zarówno w surowicy, jak i w PMR. Takie właśnie badania są prowadzone w najlepszych ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i w Anglii. Oczywiście to się wiąże z pewnymi kosztami itd., niemniej jednak kiedy mamy wątpliwości, badajmy i tu, i tu.

Jak ocenia Pan wartość diagnostyczną obecności autoprzeciwciał w surowicy i PMR? Chodzi mi też o wartości prognostyczne, np. dotyczące paranowotworowego charakteru choroby czy też poszukiwania konkretnego nowotworu, który jest związany z obecnością określonego typu autoprzeciwciał. Jakie jest Pana doświadczenie w tej materii?

Dobrze, że mamy coraz większe możliwości diagnostyki. Te testy są bardzo pomocne w diagnozowaniu chorób, chociaż musimy zdawać sobie sprawę, że mogą być sytuacje, o których już wcześniej wspomniałem, że nie mamy przeciwciał, a jednak choroba występuje albo rozwija się. I odwrotnie, mogą być przeciwciała, które nie mają wartości potwierdzającej chorobę. W związku z tym spektrum – nazwijmy to – współzależności kliniczno-immunologicznych jest dość skomplikowane. Czasami te badania mogą nie do końca korelować z danymi jednostkami chorobowymi, niemniej jednak jeżeli mamy podejrzenie danej choroby, to zawsze trzeba badania przeciwciał wykonać. Potem pozostaje jeszcze kwestia odpowiedniego ich zinterpretowania, ale to oczywiście jest sprawa doświadczenia i odniesienia tego do konkretnego pacjenta. Każdy chory jest inny, ma trochę inny układ immunologiczny, ma również inne choroby, które mogą wpływać na wynik – musimy więc uważać, żebyśmy nie interpretowali wyników w sposób niejako nierozsądny i czysto mechaniczny. Umiejętność interpretowania tego, co otrzymujemy z laboratorium, jest tu niezwykle istotna – tak jak w innych chorobach i w ogóle w życiu, nie jest więc niczym nowym.

Panie Profesorze, dziękuję serdecznie za rozmowę.

Cieszę się, że mogłem udzielić tego wywiadu. Dziękuję również.

Rozmawiała: Katarzyna Buska-Mach