Od wielu lat obserwujemy postępujące starzenie się społeczeństw. Rośnie liczba ludzi cierpiących na choroby neurodegeneracyjne (neurozwyrodnieniowe), które dotyczą głównie osób starszych. W związku z tym problem odpowiedniej diagnostyki i terapii schorzeń neurodegeneracyjnych nabiera ogromnej wagi. Czy dostępne są już badania biomarkerów pomocnych w ustalaniu wczesnego rozpoznania?

Jak szybko się starzejemy. Przerażające prognozy

Jeden z głównych problemów w geriatrii stanowią zaburzenia pamięci. Ich przyczyną są m.in. choroby otępienne. Otępienie to zespół objawów spowodowanych chorobą mózgu, obejmujących zaburzenia sprawności intelektu, emocji i uczuć złożonych oraz zachowania (1). Choroba Alzheimera (AD – ang. Alzheimer’s disease) jest uznawana za najczęstszą przyczynę demencji. Dziś na świecie prawie 44 mln ludzi żyje z tą chorobą, a co 4 sekundy diagnozowany jest nowy przypadek. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – ang. World Health Organization) w 2030 r. będzie 65 mln chorych, a w 2050 już 115 mln (2). Z danych Głównego Urzędu Statystycznego wynika, że w Polsce populacja osób w wieku powyżej 65 lat stanowi obecnie ok. 14,7%, w roku 2035 wzrośnie do 24,5%, a w 2050 r. osiągnie ponad 30% (3).

Choroba Alzheimera – kryteria rozpoznania

Rozpoznanie choroby Alzheimera zwykle oparte jest na analizie typowych objawów, kolejności ich występowania i szybkości progresji. W Polsce podstawą rozpoznania tego schorzenia są kryteria ICD-10 (ang. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) (4) i/lub DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Fifth Edition) (5). Charakter uzupełniający mają kryteria National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) zaktualizowane w roku 2007 (6).

Powyższe kryteria pozwalają na ustalenie możliwego lub prawdopodobnego rozpoznania choroby Alzheimera. Pewne rozpoznanie do tej pory jest ograniczone do przypadków, w których przeprowadzono badanie neuropatologiczne, w praktyce możliwe dopiero po śmierci. Jednak i w tej kwestii pojawia się wiele nowości.

Choroba Alzheimera – dlaczego wczesne rozpoznanie jest tak ważne

W prawdopodobnym rozpoznaniu choroby Alzheimera istotna jest diagnostyka różnicowa, pozwalająca na wykluczenie innych przyczyn zaburzeń poznawczych, takich jak:

• guz mózgu
• krwiak podtwardówkowy lub wodogłowie
• zmiany naczyniopochodne, ogniskowe lub rozlane (np. w istocie białej mózgu)
• objawy zaburzeń poznawczych w przebiegu fizjologicznego procesu starzenia się

Dzięki szybkiemu rozwojowi metod diagnostycznych możliwe jest wczesne rozpoznanie prawdopodobnej choroby Alzheimera – jeszcze w fazie łagodnych zmian funkcji poznawczych lub niekiedy w okresie zupełnie bezobjawowym (7). Jak zaobserwowano, przeciętny czas progresji łagodnych zmian poznawczych (typu alzheimerowskiego) do otępienia wynosi od kilku do nawet kilkunastu lat (8, 9). Wczesne i precyzyjne rozpoznanie choroby Alzheimera ma ogromne znaczenie, ponieważ pozwala na wdrożenie metod opóźniających pojawienie się otępienia. Do metod tych zalicza się zmianę diety, interwencyjną farmakoterapię oraz dbałość o aktywność poznawczą i fizyczną pacjenta (10). Z tego względu w ostatnim czasie coraz więcej mówi się o możliwości przyżyciowego pewnego rozpoznania choroby za pomocą tzw. biomarkerów diagnostycznych.

Biomarkery w chorobie Alzheimera

Główną motywację do aktualizacji wytycznych stanowiło zmieniające się podejście do definicji choroby Alzheimera. Po pierwsze podkreśla się, że choroba Alzheimera powinna być rozumiana jako kontinuum – jest częścią ciągłości objawów klinicznych i zmian biologicznych w strukturze mózgu (11). Po drugie mamy do czynienia ze zmianą paradygmatu: to, co kiedyś było chorobą, której rozpoznanie opierano tylko na objawach, stało się chorobą rozpoznawaną na podstawie patologicznych zmian w mózgu (12).

Choroba Alzheimera jest chorobą pierwotnie zwyrodnieniową mózgu, spowodowaną odkładaniem się w nim białek o patologicznej strukturze, wywołujących zanik neuronów i ich połączeń. Depozyty wewnątrzkomórkowe, a następnie zewnątrzkomórkowe, zwane płytkami, składają się z peptydów beta-amyloidu. Występują w kilku wariantach, przede wszystkim krótszy beta-amyloid 1-40 (Aβ1-40) i dłuższy beta-amyloid 1-42 (Aβ1-42), które zwykle są usuwane z tkanek w takim samym stopniu, w jakim są produkowane. U pacjentów z chorobą Alzheimera metabolizm beta-amyloidu jest zakłócony, co skutkuje agregacją peptydów. Prowadzi to do hiperfosforylacji białka tau (fosforylowane białko tau, p-tau), które jest odkładane wewnątrz neuronów jako zwyrodnienie neurofibrylarne/splątki neurofibrylarne.

Co zmieniają nowe rekomendacje

Opublikowane w ostatnich latach badania potwierdziły pogląd, że niektóre biomarkery w badaniach obrazowych i w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) mogą być ważnymi wskaźnikami zastępczymi (ang. surrogate marker) dla neuropatologicznych zmian w chorobie Alzheimera. Badanie biomarkerów w PMR zostało ujęte w uaktualnionej wersji kryteriów rozpoznania choroby Alzheimera NINCDS-ADRDA (6) jako jeden z testów pomocnych w diagnostyce. Co więcej, eksperci National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) opublikowali w 2011 r. nowe kryteria diagnostyczne przedklinicznych faz choroby Alzheimera, faz łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI – ang. mild cognitive impairment) i otępienia typu alzheimerowskiego (11, 13, 14).

Niski poziom beta-amyloidu 1-42 i podwyższony poziom białka tau (zarówno całkowitego, jak i p-tau) w PMR zostały włączone jako kryteria badawcze możliwej i prawdopodobnej choroby z udokumentowanym procesem patofizjologicznym choroby Alzheimera (11, 14). Jednak na tym nie poprzestano. W 2018 r. ukazała się aktualizacja rekomendacji NIA-AA (12). W aktualizacji tej choroba Alzheimera jest definiowana przez leżące u jej podstaw procesy patologiczne, które można udokumentować w badaniu pośmiertnym lub in vivo za pomocą biomarkerów. Diagnoza nie opiera się tylko na klinicznych konsekwencjach choroby, ale także na przyżyciowych kryteriach diagnostycznych uzupełnionych o zmiany patologiczne w strukturze mózgu. W rekomendacjach NIA-AA 2018 biomarkery podzielono na:

• biomarkery odkładania się patologicznego beta-amyloidu, czyli złogi Aβ (Aβ1-42 lub stosunek Aβ1-42/Aβ1-40 w PMR, Aβ PET)
• biomarkery związane z tauopatią, czyli zwyrodnienia neurofibrylarne (p-tau w PMR, białko tau PET)
• biomarkery neurodegeneracji (całkowite białko tau w PMR, niewłaściwy metabolizm glukozy w badaniu FDG-PET i atrofia w badaniu metodą rezonansu magnetycznego)

Nowsze wytyczne NIA-AA 2018, wersja DSM-V i ICD-10 mają wiele podobieństw, jednak wytyczne NIA-AA koncentrują się przede wszystkim na przyszłych kierunkach badań, więc zalecenia te powinny być traktowane jako „ramy badawcze”, a nie jako kryteria diagnostyczne w praktyce klinicznej (12). Zalecenia DSM-V i ICD-10 skupiają się wyłącznie na diagnozie klinicznej.

Dlaczego pomiar stężenia beta-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest tak ważny

Powszechnie przyjmuje się, że oznaczenie poziomu Aβ1-42 jest ważnym wskaźnikiem nieprawidłowego stanu związanego z metabolizmem beta-amyloidu w mózgu (16). Należy pamiętać, że w PMR znajdują się również Aβ innej długości, jak choćby Aβ1-40, którego stężenie w PMR znacznie przewyższa stężenie Aβ1-42. Poziom beta-amyloidu 1-40 nie zależy znacznie od stopnia zaawansowania choroby (szczególnie na jej początku), ale obliczenie stosunku (ang. ratio) stężenia Aβ1-42/Aβ1-40 poprawia dokładność diagnostyczną. Pozwala równoważyć różnice w całkowitej produkcji beta-amyloidu pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Osoby z niskim poziomem całkowitym beta-amyloidu mogą mieć fałszywie pozytywne wyniki stężenia Aβ1-42. I odwrotnie, pacjenci charakteryzujący się wysoką całkowitą produkcją beta-amyloidu mogą otrzymać fałszywie negatywne wyniki. Osobnicze różnice w syntezie beta-amyloidu mogą zostać zrekompensowane przez obliczenie stosunku stężenia Aβ1-42/Aβ1-40, co wydaje się być bardziej precyzyjnym badaniem niż oznaczenie poziomu pojedynczych biomarkerów (17, 18). Należy zauważyć, że wybór najskuteczniejszego biomarkera lub ich kombinacji może się różnić w zależności m.in. od stadium choroby.

Biomarkery – o czym warto pamiętać

Wielu naukowców przewiduje, że w przyszłości uda się opracować leczenie, które spowolni lub pozwoli zatrzymać postęp chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera. Trzeba jednak pamiętać, że terapia będzie najbardziej skuteczna, jeśli zostanie wdrożona na wczesnym etapie procesu chorobowego, najlepiej w stadium przedklinicznym. Dziś wiemy, że proces neurozwyrodnieniowy zaczyna się na wiele lat przed wystąpieniem objawów choroby. Zaktualizowane wytyczne umożliwiają wczesną identyfikację osób narażonych na demencję za pomocą badań biomarkerów. W przyszłości biomarkery mogą mieć również znaczenie przy monitorowaniu efektów leczenia. Już teraz odgrywają ważną rolę w opracowywaniu terapii, umożliwiają bowiem naukowcom dokładniejszą klasyfikację pacjentów podczas kwalifikacji do badań klinicznych.

Piśmiennictwo

1. Parnowski T., Szczudlik A., Sobów T., Gabryelewicz T. Zaburzenia neuropsychiczne w otępieniach. Uaktualnione zasady terapii. Mediadore. Warszawa 2018.
2. Prince M.J. World Alzheimer Report 2015: the global impact of dementia: an analysis of prevalence, incidence, cost and trends. Alzheimer’s Disease International. 2015.
3. Szczudlik A. Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera w Polsce Raport RPO. Biuro Rzecznika Praw Obywatelskich. Warszawa 2016.
4. American Medical Association. ICD-10-CM 2019. The Complete Official Codebook. American Medical Association. 2018.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). American Psychiatric Pub. 2013.
6. Dubois B., Feldman H.H., Jacova C. et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurology. 2007; 6: 734–746.
7. Gabryelewicz T., Mandecka M. Wyzwania terapii otępienia w chorobie Alzheimera. Aktualności Neurologiczne. 2013; 13: 103–108.
8. Mitchell A.J., Shiri-Feshki M. Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia – meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2009; 119: 252–265.
9. Garcia-Ptacek S., Eriksdotter M., Jelic V. et al. Subjective cognitive impairment: towards early identification of Alzheimer disease. Neurologia. 2016; 31: 562–571.
10. Barczak A. Wczesne rozpoznawanie choroby Alzheimera. Pediatria i Medycyna Rodzinna. 2018; 14 (2): 157–166.
11. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H., Hyman B.T., Jack C.R. Jr, Kawas C.H. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Assocation Workgroup. Alzheimer’s & Dementia. 2011; 7: 263–269.
12. Jack C.R. Jr et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia. 2018; 14 (4): 535–562.
13. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D., Dubois B., Feldman H.H., Fox N.C. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimer’s & Dementia. 2011; 7: 270–279.
14. Sperling R.A., Aisen P.S., Beckett L.A., Bennett D.A., Craft S., Fagan A.M. et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Assocation workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia. 2011; 7: 280–292. [PubMed: 21514248].
15. Gabryelewicz T. Nowe kliniczne kryteria rozpoznawania łagodnych zaburzeń poznawczych i otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera: zalecenia National Institute on Aging i Alzheimer’s Association. Neurologia po Dyplomie. 2011; 6 (6): 7–12.
16. Blennow K. et al. Amyloid biomarkers in Alzheimer’s disease. Trends in Pharmacological Sciences. 2015; 36 (5): 297–309.
17. Bateman R.J. et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine. 2012; 367 (9): 795–804.
18. Palmqvist S. et al. Detailed comparison of amyloid PET and CSF biomarkers for identifying early Alzheimer disease. Neurology. 2015; 85 (14): 1240–1249.