Wywiad z Panią dr n. med. Martą Banach – Kierownikiem Pracowni Neurofizjologii Klinicznej Katedry i Kliniki Neurologii na Uniwersytecie Jagiellońskim w Krakowie.

Pani Doktor, neuropatie obwodowe to choroby nerwów obwodowych charakteryzujące się różną etiologią. Jakie neuropatie obwodowe możemy wyróżnić i jakie jest podłoże tych schorzeń: są uwarunkowane genetycznie czy nabyte?

Wyróżniamy następujące neuropatie obwodowe i ich przyczyny:

• metaboliczne – cukrzyca, niewydolność nerek, porfiria
• toksyczne – alkohol, leki, chemikalia
• zapalne (immunologiczne) – zespół Guillaina i Barrégo, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna
• wynikające z niedoborów – deficyt witaminy B1, B6, B12, niacyny
• zakaźne – HIV, trąd, błonica, zapalenia wątroby
• w przebiegu chorób układowych – toczeń, guzkowe zapalenie tętnic, amyloidoza, RZS, gammapatie monoklonalne, szpiczak
• dziedziczne – np. choroba Charcota, Mariego i Tootha
• paranowotworowe – rak sutka, jajnika, oskrzela, chłoniak

Jak często występują neuropatie o podłożu autoimmunizacyjnym? Czy badania przeciwciał antygangliozydowych są pomocne w diagnostyce różnicowej neuropatii?

Wśród neuropatii o podłożu autoimmunizacyjnym możemy wyróżnić m.in. ostrą zapalną poliradikuloneuropatię – zespół Guillaina i Barrégo (ang. Guillain-Barré syndrome – GBS). Jest to najczęstsza przyczyna ostrego lub podostrego wiotkiego niedowładu czterokończynowego. Częstość występowania GBS wynosi 0,8–1,9 na 100 tys. zdrowych osób; choroba częściej występuje u mężczyzn (stosunek częstości występowania M:K 1,5:1). W ok. 50–70% przypadków poprzedzona jest wyraźną infekcją przewodu pokarmowego bądź górnych albo dolnych dróg oddechowych. Zespół Guillaina i Barrégo rzadziej występuje poniżej drugiego roku życia, częściej zaś u osób w wieku podeszłym.

Kolejnym schorzeniem o tym podłożu jest przewlekła poliradikuloneuropatia demielinizacyjna o ostrym początku (ang. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – CIDP), choroba rzadka, o częstości występowania 0,8–8,9 na 100 tys. osób. Rozpiętość tych danych wynika z rodzaju kryteriów diagnostycznych i różnych klasyfikacji podtypów stosowanych przez różnych autorów.

Jako ostatnią wymienię wieloogniskową neuropatię ruchową (ang. multifocal motor neuropathy – MMN), która należy do chorób rzadkich, występuje u 0,6–2 osób na 100 tys.

Przeciwciała IgM anty-GM1 stwierdzane są u 30–80% chorych z MMN. Istotne znaczenie diagnostyczne mają wysokie miana tych przeciwciał, ponieważ w niższych mianach można je stwierdzić również w przewlekłej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej o ostrym początku lub w chorobie neuronu ruchowego (ang. motor neuron disease – MND). Brak obecności przeciwciał nie wyklucza MMN.

Rola przeciwciał IgM anty-GM1 pozostaje niejasna. Gangliozydy GM1 znajdują się głównie w mielinie okolicy przewężeń Ranviera. Przeciwciała anty-GM1 prowadzą do zaburzeń funkcjonowania części okołowęzłowej nerwów ruchowych, powodując blok przewodzenia.

Jednym z przedmiotów zainteresowań Pani Doktor jest neurotoksyczność polekowa. Wśród leków o nasilonym działaniu neurotoksycznym szczególne miejsce zajmują chemioterapeutyki. Na czym polega diagnostyka neurologiczna i postępowanie w przypadku pacjentów z chorobami onkologicznymi?

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią powoduje najczęściej symetryczne objawy czuciowe, takie jak drętwienie, mrowienie, parestezje, dyzestezje oraz ból zlokalizowany w dystalnych częściach palców dłoni i stóp. Może prowadzić do osłabienia mięśniowego, dysfunkcji układu autonomicznego, a nawet uszkodzenia nerwów czaszkowych, w rezultacie zaś do utraty takich funkcji jak wykonywanie ruchów precyzyjnych, a w konsekwencji nawet do kalectwa i istotnego pogorszenia jakości życia. Objawy ustępują całkowicie lub ich nasilenie się zmniejsza w miarę upływu czasu, jednak u ok. 30% pacjentów utrzymują się po upływie 6 miesięcy od zakończenia leczenia systemowego. Szczególnie po leczeniu taksanami oraz pochodnymi platyny odwracalność neurotoksyczności jest dyskusyjna.

Według danych literaturowych częstość występowania neuropatii indukowanej chemioterapią wynosi ok. 38% (ponad 90% u chorych leczonych oksaliplatyną). Wprawdzie jej kliniczna manifestacja jest taka sama bez względu na rodzaj stosowanego leku, wywołującego to powikłanie, jednak mechanizmy powstawania neurotoksyczności są inne. Czynniki genetyczne, występowanie neuropatii przed rozpoczęciem leczenia, palenie tytoniu, nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny, dawka kumulacyjna leku, czas trwania leczenia – są najczęściej wymienianymi czynnikami ryzyka powstawania neuropatii indukowanej chemioterapią.

Ciężkość (nasilenie) neurotoksyczności indukowanej chemioterapią jest oceniana za pomocą skali 1–5 definiowanej według The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE). Skala ta jest regularnie uaktualniana (ostatnie uaktualnienie pochodzi z listopada 2017 r.). W onkologii każdy objaw związany z danym narządem czy układem ma swoją definicję precyzującą tenże symptom i poddawany jest 5-stopniowej ocenie, według której stopień (ang. grade) G1–G2 oznacza miernie nasilony objaw, G3–G4 – nasilenie objawu wymagające od prowadzącego leczenie onkologa przerwy w leczeniu lub redukcji dawki leku, G5 – śmierć z powodu powikłania.

Nasilenie objawów związane z obwodową neuropatią indukowaną chemioterapią według kryteriów NCI CTCAE przedstawiono w tabeli numer 1.

Tabela 1. Nasilenie objawów związane z obwodową neuropatią indukowaną chemioterapią według kryteriów NCI CTCAE (wersja 5).

* zaburzenie charakteryzujące się zakłóceniem funkcji neuronów czuciowych skutkujące w nieprawidłowym czuciu skórnym mrowienia, drętwienia, ciśnienia, zimna i/lub ciepła
** zaburzenie charakteryzujące się uszkodzeniem lub dysfunkcją obwodowych nerwów ruchowych
*** zaburzenie charakteryzujące się uszkodzeniem lub dysfunkcją obwodowych nerwów czuciowych

Niestety w ciągu ostatnich lat nie nastąpił postęp w prewencji i leczeniu neuropatii indukowanej chemioterapią. Na podstawie metaanalizy, której wyniki opublikowano kilka lat temu, oceniono skuteczność leków antydepresyjnych i przeciwpadaczkowych w leczeniu tego typu neuropatii. Pozytywne wyniki uzyskano w przypadku amitryptyliny, wenlafaksyny i okskarbazepiny. Umiarkowaną skuteczność w leczeniu bólu w przebiegu neuropatii indukowanej chemioterapią obserwowano w trakcie terapii duloksetyną, jednak wciąż daleko jest do sformułowania ostatecznych wniosków. Nutraceutyki, takie jak witamina E, witamina B6, acetylo-L-karnityna, glutamina, glutation, kwasy tłuszczowe omega 3, magnez, wapń, kwas alfa-liponowy, n-acetylocysteina, były oceniane pod kątem skutecznej prewencji neurotoksyczności. Amifostynę stosowano w Polsce w ramach neuroprewencji, jednak z uwagi na profil toksyczności (m.in. niedociśnienie, wymioty) odstąpiono od podawania tego leku. Dotychczas żadna substancja chemiczna ani lek nie uzyskały rekomendacji w profilaktyce obwodowej neuropatii indukowanej chemioterapią.

Pani Doktor, omawiając zależność nowotwór–choroba neurologiczna, warto przypomnieć, że neuropatie u niektórych pacjentów mogą mieć charakter paranowotworowy. Co dokładnie oznacza ten termin? Czy przeciwciała onkoneuronalne zidentyfikowane we krwi pacjenta mogą działać jak system wczesnego ostrzegania?

Pod pojęciem zespołu paranowotworowego rozumieć należy występowanie dysfunkcji narządu i/lub układu, niebędących bezpośrednim wynikiem obecności guza lub przerzutów w danym narządzie bądź układzie. Neurologiczne zespoły paranowotworowe (NZP) towarzyszą najczęściej rakowi drobnokomórkowemu płuca, jajnika, piersi oraz chorobom rozrostowym układu krwiotwórczego, takim jak szpiczak, chłoniak, białaczka. Istotna część analizowanych zespołów nie jest jednakże swoista dla określonego typu nowotworu i może towarzyszyć nowotworom wywodzącym się z różnych tkanek. Pojawienie się objawów NZP wyprzedza w większości przypadków kliniczne ujawnienie się nowotworu. Oznaczanie przeciwciał onkoneuronalnych jest badaniem istotnym nie tylko ze względu na rozpoznanie NZP, lecz również typu towarzyszącego nowotworu. Czułość oznaczeń obecności przeciwciał onkoneuronalnych określana jest na ok. 60%, jednakże swoistość analiz jest bardzo wysoka i w odniesieniu do przeciwciał tzw. dokładnie określonych waha się od 95 do 98%.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Katarzyna Buska-Mach