Neurologiczne zespoły paranowotworowe (NZP) to zaburzenia czynności ośrodkowego i/lub obwodowego układu nerwowego oraz złącza nerwowo-mięśniowego związane z występowaniem nowotworu, ale niebędące jego bezpośrednim następstwem. Kryteria NZP z 2004 r. są częściowo nieaktualne ze względu na postępy w badaniach w ciągu ostatnich 16 lat, które doprowadziły do identyfikacji nowych fenotypów i przeciwciał antyneuronalnych, co z kolei zmieniło podejście diagnostyczne w NZP. W nowych kryteriach diagnostycznych NZP z 2021 r. wskazano fenotyp kliniczny, obecność przeciwciał antyneuronalnych oraz obecność nowotworu jako trzy podstawowe filary rozpoznania.

1:19 Algorytm diagnostyczny NZP i skala oceny klinicznej

2:57 Fenotypy NZP i ich związek z ryzykiem występowania nowotworu

3:52 Przeciwciała antyneuronalne w NZP

7:08 NZP i związek z nowotworem

Algorytm diagnostyczny NZP i skala oceny klinicznej

Wytyczne rozpoznawania neurologicznych zespołów paranowotworowych z 2021 roku na nowo zdefiniowały niektóre aspekty tych zaburzeń w świetle odkryć nowych przeciwciał antyneuronalnych i coraz silniej ujawniających się powiązań dotyczących objawów klinicznych, wyników badań serologicznych oraz diagnostyki onkologicznej pacjentów. Międzynarodowy panel ekspertów, pracując nad nowymi rekomendacjami, wyszedł z założenia, że zrewidowane kryteria diagnostyczne są tworzone w celu poprawy opieki klinicznej, jak i wsparcia badań naukowych.

NZP zdefiniowano jako zaburzenia neurologiczne, które mogą dotyczyć dowolnej części układu nerwowego, często w postaci typowych objawów klinicznych; występują w związku z nowotworem; w ich patogenezie pośredniczy układ immunologiczny, m.in. przez produkcję przeciwciał antyneuronalnych.

Trzy części tej definicji reprezentują główne osie dyskusji ekspertów i tworzą strukturę aktualnych wytycznych. Diagnoza NZP opiera się obecnie na 3 filarach, 3 podstawowych kryteriach, czyli:

• obecności określonego fenotypu klinicznego,
• wykazaniu obecności przeciwciał antyneuronalnych,
• potwierdzeniu obecności nowotworu.

Eksperci opracowali nowy system oceny klinicznej o nazwie PNS-Care Score. Skala obejmuje zespoły kliniczne w obecności specyficznych przeciwciał antyneuronalnych i/lub nowotworu. Ustalono 3 poziomy rozpoznania NZP, tj.:

• możliwe,
• prawdopodobne,
• pewne rozpoznanie zespołu paraneoplastycznego.

Fenotypy NZP i ich związek z ryzykiem występowania nowotworu

Jedną z korzyści, jakie niosą zrewidowane kryteria diagnostyczne NZP, jest ta, iż pozwalają uniknąć przypadków przypisywania powiązania pomiędzy często występującymi w populacji nowotworami a obserwowanymi objawami neurologicznymi. W nowej klasyfikacji objawy kliniczne można ogólnie podzielić na fenotypy o „wysokim” czy „średnim” ryzyku etiologii paranowotworowej lub te epidemiologicznie niezwiązane z nowotworem.

Fenotypy wysokiego ryzyka, wcześniej znane jako „klasyczne NZP”, często mają etiologię paraneoplastyczną. W tych fenotypach nowotwór stanowi ważny czynnik wyzwalający, a zatem ich rozpoznanie kliniczne powinno prowadzić do poszukiwania nowotworu.

Fenotypy średniego ryzyka to zaburzenia neurologiczne, które mogą wystąpić z obecnością nowotworu lub bez niego. Rozpoznanie tych fenotypów powinno skłonić do rozważenia diagnozy NZP, szczególnie gdy nie znaleziono alternatywnej przyczyny objawów, a pacjenci powinni być badani pod kątem przeciwciał swoistych dla antygenów neuronalnych.

Przeciwciała antyneuronalne w NZP

Wykazanie obecności przeciwciał antyneuronalnych jest niezwykle pomocne w diagnostyce NZP i przeciwciała te stały się bardzo ważnymi biomarkerami zespołów neurologicznych o podłożu nowotworowym. Jednocześnie, autorzy nowych kryteriów odnieśli się do zamieszania wokół powszechnie używanej terminologii dla przeciwciał i postanowili odejść od stosowania określenia „przeciwciała onkoneuronalne”. Wyeliminowanie tego terminu pomaga wyjaśnić, że nie wszystkie przeciwciała antyneuronalne są związane z nowotworami złośliwymi. Zamiast tego panel ekspertów stworzył 3 nowe kategorie podziału przeciwciał antyneuronalnych związane z ryzykiem wystąpienia nowotworu, podobnie jak w przypadku powiązanych z nimi fenotypów NZP.

Większość przeciwciał wysokiego ryzyka (ponad 70% ryzyka wystąpienia nowotworu) jest skierowana przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym, takim jak Hu czy Yo. Druga grupa przeciwciał występuje w związku z nowotworem w 30 do 70% przypadków, jak chociażby przeciwciała anty-NMDAR. Wreszcie trzecia grupa przeciwciał, która prezentuje znacznie niższy, bo poniżej 30%, lub brak związku z nowotworem, gdzie przykładem mogą być przeciwciała anty-LGI1.

Autorzy wytycznych podkreślają oczywiście, że pozytywny wynik dla przeciwciał antyneuronalnych nie jest „samodzielną” diagnozą, ale raczej elementem diagnostyki, który należy zawsze interpretować w odpowiednim kontekście klinicznym. Jednocześnie zwracają uwagę, że wykorzystanie tych biomarkerów daje jednoznaczną pewność diagnostyczną i umożliwia ujednolicenie próbek do celów badawczych.

Zgodnie z nowymi kryteriami definitywne rozpoznanie NZP obejmuje obecność fenotypu wysokiego lub średniego ryzyka wraz z obecnością przeciwciał antyneuronalnych wysokiego lub średniego ryzyka oraz obecność nowotworu. Brak możliwości postawienia pewnego rozpoznania bez przeciwciał antyneuronalnych podkreśla ich znaczenie w diagnostyce NZP.

Nowe kryteria diagnostyczne zawierają również szereg zaleceń dotyczących badania przeciwciał antyneuronalnych.

Wskazano, że w diagnostyce przeciwciał antyneuronalnych złotym standardem jest metoda immunofluorescencji lub immunohistochemiczna z zastosowaniem tkanek zwierzęcych jako substratu oraz wykonanie w celu potwierdzenia testów wysoce specyficznych – immunoblot lub testów komórkowych, tzw. cell-based assay, w skrócie CBA. Przeciwciała antyneuronalne wykazują istotność kliniczną wyłącznie w klasie IgG.

W przypadku oznaczania przeciwciał antyneuronalnych w diagnostyce NZP zaleca się badanie surowicy i płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest to szczególnie wskazane w przypadku przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom powierzchniowym.

W rekomendacjach podkreślono również, że badanie przeciwciał antyneuronalnych należy wykonać wyłącznie w przypadku podejrzenia klinicznego zespołu paranowotworowego.

NZP i związek z nowotworem

Objawy neurologiczne u 70–80% chorych z NZP wyprzedzają kliniczne rozpoznanie nowotworu, co pozwala właściwie ukierunkować dalszą diagnostykę. W przypadku podejrzenia NZP należy niezwłocznie przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku nowotworu i kierować się rodzajem rozpoznanego fenotypu klinicznego oraz zidentyfikowanych przeciwciał. Rozpoznanie neurologicznego zespołu paranowotworowego, a następnie pierwotnego nowotworu umożliwia rozpoczęcie odpowiedniej terapii.

W nowych rekomendacjach przedstawiono również zaktualizowane zalecenia dotyczące onkologicznych badań przesiewowych. Poprzednie zalecenia sugerowały badania przesiewowe w kierunku nowotworu złośliwego do 4 lat od rozpoznania NZP. W tej chwili zaleca się badania przesiewowe co 4–6 miesięcy przez 2 lata u pacjentów z fenotypami i przeciwciałami wysokiego ryzyka, z zastrzeżeniem, że wytyczne te muszą być dostosowane do indywidualnego przypadku.

Podsumowanie

Rozpoznawalność NZP znacznie wzrosła w ciągu ostatnich kilku dekad. Znajomość tych zespołów ułatwia szybkie rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia, a zaktualizowane kryteria służą przyspieszeniu procesu diagnostycznego. W szczególności konieczne jest stosowanie ujednoliconej terminologii oraz opartej na dowodach stratyfikacji ryzyka wystąpienia nowotworu w przebiegu tych zespołów neurologicznych. Przedstawione tutaj pokrótce aktualne kryteria obejmują nowe fenotypy NZP zidentyfikowane od ukazania się poprzednich zaleceń, jak również ich nową klasyfikację. Podkreślają przyczynowy (a nie tylko chronologiczny) związek NZP z nowotworem; oraz wymagają identyfikacji przeciwciał antyneuronalnych przy użyciu rekomendowanych technik laboratoryjnych. Klinicyści powinni oprzeć diagnozę NZP na obiektywnych dowodach klinicznych i laboratoryjnych, aby zapewnić pacjentom optymalną opiekę, jednocześnie unikając niepotrzebnego leczenia.