Trwająca od prawie dwóch lat na całym świecie pandemia spowodowała, że duża część wystąpień podczas 12th International Congress on Autoimmunity dotyczyła zagadnień związanych z wirusem SARS-CoV-2 i wywoływanej przez niego choroby COVID-19. Mimo to naszą uwagę zwróciło wystąpienie Abula K. Abbasa z University of California w San Francisco, który przedstawił historię interleukiny 2, zaczynając od podstaw, a kończąc na jej wykorzystaniu w celach terapeutycznych.

Interleukina 2 – początek wielkiej historii

Interleukina 2 została odkryta w latach 70. jako rozpuszczalny czynnik stymulujący proliferację komórek w warunkach in vitro. Z tego powodu nazywa się ją czynnikiem wzrostu komórek T. Ponadto jest to pierwsza cytokina, której gen kodujący został sklonowany i zsekwencjonowany. Dlaczego więc numerowanie interleukiny zaczęto od liczby 2? Naukowcy podczas badań podejrzewali, że interleukina 2 jest stymulowana przez inną cytokinę, dlatego oznaczenie #1 pozostawiono właśnie dla tego czynnika. Pomimo prób nie udało się go jednak zidentyfikować, a numer 1 otrzymała interleukina o odmiennych funkcjach. Po stymulacji antygenem komórki T zarówno produkują IL-2, jak i odpowiadają na nią. Duża liczba badań in vitro spowodowała powstanie twierdzenia, że IL-2 działa w celu pobudzania proliferacji stymulowanych antygenem komórek T. Gdy w następstwie dochodzi do namnożenia klonów limfocytów T, ma miejsce również różnicowanie zarówno do komórek efektorowych, jak i do komórek pamięci, co zapewnia natychmiastową i długotrwałą ochronę przed patogenami.

Ponowne odkrycie funkcji interleukiny 2

Ponownie zajęto się kwestią funkcji IL-2, kiedy zaczęto analizować modele mysie z nokautem genu IL-2. Podejrzewano, że w przypadku braku tej cytokiny myszy będą miały niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T efektorowych i pamięci. Jednak badania wykazały, że u myszy pozbawionych IL-2 rozwinęła się limfadenopatia i splenomegalia, a także objawy choroby autoimmunologicznej, takie jak zapalenie okrężnicy i autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Zaobserwowano również, że nawet krótkie leczenie myszy przeciwciałami anty-IL-2 lub blokującymi receptor IL-2 skutkowało ostrymi objawami autoimmunologicznymi. Rozszerzone badania przeprowadzone wśród pacjentów chorych na toczeń i inne choroby immunologiczne jednoznacznie wskazały na wytwarzanie obniżonej ilości IL-2, a nie – jak wcześniej podejrzewano – wzrost stężenia. Przełom nastąpił, gdy krótko po zbadaniu myszy z nokautem genu wykazano, że limfocyty T są niezbędne do utrzymania autotolerancji, a ich brak skutkuje autoimmunizacją. Takie limfocyty T są obecnie znane jako limfocyty T regulatorowe (T_reg). Badania dowiodły więc, że IL-2 nie tylko stymuluje reakcję immunologiczną i generuje komórki efektorowe, ale także wymagana jest do hamowania nadmiernej odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem limfocytów T_reg.

Podwójna funkcja interleukiny 2

Badania przeprowadzone przez naukowców wskazują na podwójną funkcję IL-2. Po pierwsze indukuje ona efektorowe komórki T (część odpowiedzi immunologicznej), po drugie generuje T_reg, które pośredniczą w kontroli immunologicznej. Nieoczekiwanym rezultatem badań było stwierdzenie, że stymulacja limfocytów T do wytwarzania komórek efektorowych jest funkcją zbędną, ponieważ komórki te są generowane nawet przy braku IL-2, choć wolniej i w mniejszej liczbie. Biorąc pod uwagę powyższe fakty, IL-2 może być uważana bardziej za immunologiczny czynnik kontroli niż czynnik wzrostu.

Regulacja funkcji interleukiny 2

Bardzo ważną kwestią jest to, jak te dwie przeciwstawne funkcje IL-2 (stymulowanie odpowiedzi komórek efektorowych i utrzymywanie T_reg) są regulowane, aby IL-2 spełniała swoje zadania. Nie ma do tej pory pewnego wyjaśnienia. Przypuszcza się, że T_reg reagują na IL-2 w 10–100 razy niższych stężeniach niż potrzeba do aktywacji konwencjonalnych limfocytów T. Tak duża wrażliwość może być spowodowana wysokim poziomem trimerycznego receptora IL-2 o wysokim powinowactwie. Poza tym możliwe jest, że T_reg wytworzyły szlaki sygnałowe, które sprawiają, że są wysoce wrażliwe na tę cytokinę.

Terapeutyczne zastosowanie interleukiny 2

Ze względu na pierwszą zdefiniowaną funkcję IL-2 (stymulowanie odpowiedzi immunologicznej) początkowo stosowano ją w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej w chorobach nowotworowych oraz u pacjentów seropozytywnych na wirusa HIV. Niestety w żadnym z tych przypadków leczenie nie było wystarczająco skuteczne i bezpieczne, aby można było je powszechnie stosować. Wraz ze wzrostem zainteresowania rolą IL-2 w kontrolowaniu aktywacji immunologicznej położono duży nacisk na wykorzystanie tej cytokiny do tłumienia szkodliwych odpowiedzi. Problemem był jednak fakt, że IL-2 pełni dwie zaprzeczające sobie funkcje, stymulatora i inhibitora. Pierwsze próby selektywnego wykorzystania jej funkcji polegały na zmniejszeniu dawki IL-2, ponieważ T_reg są znacznie bardziej wrażliwe na cytokinę niż komórki efektorowe. Wstępne badania wskazały, że taka koncepcja była słuszna, ponieważ niska dawka IL-2 była bezpieczna i skuteczna w leczeniu zapalenia naczyń. Kolejne badania kliniczne sprawdziły skuteczność niskich dawek IL-2 w przypadku tocznia rumieniowatego układowego, cukrzycy typu 1 oraz innych chorób autoimmunologicznych, a także przy odrzuceniu przeszczepu allogenicznego. Istniała jednak obawa, że ​​zwykła zmiana dawki może nie być niezawodnym sposobem selektywnej manipulacji celem komórkowym IL-2. Jeśli podawanie IL-2 aktywuje odpowiedzi komórek T u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną, to może to zaostrzyć chorobę. I odwrotnie, jeśli wywołuje szeroką immunosupresję, może narażać pacjentów na infekcje. Do tej pory tego typu zdarzenia niepożądane nie były obserwowane w badaniach. Jednocześnie badane są zmutowane formy IL-2, które wiążą się z T_reg za pomocą przeciwciał anty-IL-2, które selektywnie ukierunkowują cytokinę na cel. Chociaż podkreślono terapeutyczny potencjał cytokiny w leczeniu chorób zapalnych, wiadomo, że blokowanie receptora IL-2 jest skutecznym sposobem leczenia ostrego odrzucania przeszczepu. Na pierwszy rzut oka wydaje się paradoksalne, że zarówno podawanie cytokiny, jak i blokowanie jej działania może być przydatne w kontrolowaniu różnych reakcji zapalnych. Jedną z możliwości pogodzenia tych pozornie sprzecznych obserwacji jest to, że blokowanie receptora IL-2 jest skuteczne w sytuacjach tymczasowej i silnej aktywacji komórek T, gdy CD25 jest szybko, ale przejściowo indukowany przez odpowiadające komórki T, a IL-2 kieruje odpowiedzią efektorową. Tak byłoby w przypadku ostrego odrzucenia przeszczepu. Ryzykowne byłoby jednak blokowanie receptora IL-2 u pacjentów przez dłuższy czas, ponieważ można by oczekiwać, że takie leczenie znacznie obniży poziom T_reg i wywoła przewlekły stan zapalny.

Podsumowanie

Inhibicja receptorów IL-2 może służyć jako terapia ostrych reakcji zapalnych, a IL-2 selektywna względem T_reg może być stosowana w przewlekłych chorobach zapalnych. Następna faza terapii cytokinami będzie prawdopodobnie polegać na modyfikacjach chemicznych i kombinacjach. Jednym z pomysłów jest zastosowanie mutantów lub pegylowanych form IL-2, które selektywnie aktywują komórki efektorowe, w połączeniu z inhibicją odpowiednich punktów układu odpornościowego do leczenia pacjentów z rakiem. Odwrotnie, formy IL-2, które aktywują T_reg, można łączyć ze środkami przeciwzapalnymi w celu wywołania maksymalnej kontroli immunologicznej w chorobach autoimmunologicznych, a także kontrolowania odrzucania przeszczepu.

Opracowano na podstawie wykładu podczas 12th International Congress on Autoimmunity: Abul K. Abbas, From basic science to therapeutics. The story of Il-2.