W związku z wykryciem przypadków zakrzepicy zatok lub żył mózgowych u pacjentów zaszczepionych przeciwko COVID-19 preparatem AstraZeneca grupa badawcza pod kierownictwem dr. Andreasa Greinachera z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Greifswaldzie (Niemcy) rozpoczęła badania mające na celu ustalenie zależności między szczepieniami a występowaniem zakrzepicy i małopłytkowości. Pod koniec marca 2021 r. odbyły się konferencje prasowe, podczas których dr Greinacher przedstawił dotychczasowy przebieg badań i ich wstępne wyniki.

Poniżej przedstawiamy tłumaczenie ich najważniejszych fragmentów i odpowiedzi na pytania kluczowe dla zrozumienia prowadzonych w Greifswaldzie prac badawczych.

Wstęp

Szanowni Państwo, chciałbym podzielić się z Państwem wynikami współpracy pomiędzy lekarzami z Niemiec (z kliniki w Greifswaldzie), lekarzami z Austrii (z kliniki w Grazie i w Wiedniu) oraz naukowcami z Instytutu Paula Ehrlicha. Jest to naprawdę dobra wiadomość dla tych wszystkich osób, które w tej chwili pragną się zaszczepić, oraz tych, którzy już się zaszczepili.

Informacje o powikłaniach zakrzepowych po szczepieniu bardzo nas zaniepokoiły i od tamtej pory jesteśmy w stałym kontakcie z Instytutem Paula Ehrlicha. Dzięki tej współpracy udało nam się uzyskać próbki pacjentów, u których wystąpiły powikłania zakrzepowe, z różnych krajów Europy. Dziś mogę podzielić się z Państwem wynikami tych badań.

Po pierwsze, wyjaśniliśmy mechanizm i wiemy, jak dochodzi do powstania zakrzepów. Po drugie, opracowaliśmy test, za pomocą którego można prowadzić skrining pacjentów z podejrzeniem tego powikłania. Niezwykle ważne jest również to, że znaleźliśmy opcję terapeutyczną, którą można zastosować. Dzięki tej terapii można zahamować patomechanizm leżący u podłoża zakrzepicy u tych pacjentów.

Dziś możemy już powiedzieć pacjentom, którzy zaszczepili się lub zamierzają się zaszczepić szczepionką AstraZeneca, że wiemy znacznie więcej. Wiemy, że powikłania zakrzepowe są niezwykle rzadkie. Wiemy również, w jaki sposób te komplikacje diagnozować, i wiemy, w jaki sposób je leczyć.

Chciałbym zaznaczyć, że obecnie nie potrafimy identyfikować przed szczepieniem pacjentów, u których może wystąpić zakrzepica. Nie mamy w tym zakresie żadnych wyników i nie jesteśmy w stanie wskazać żadnej grupy ryzyka. Możemy przeprowadzić badanie dopiero wtedy, gdy wystąpią objawy kliniczne. Badania możemy przeprowadzić, jeżeli u pacjenta wystąpił zakrzep po upływie ok. 2 tygodni od szczepienia, wcześniej nie ma to sensu. Poza testem skriningowym musi być również przeprowadzony test potwierdzający. Nie potrafimy jeszcze zapobiegać tej komplikacji, ale za to potrafimy ją zdiagnozować i leczyć – bardzo szybko oraz skutecznie. Dla mnie osobiście jest to jedna z najlepszych informacji: ludzie nie muszą już bać się szczepienia. Nawet jeśli te działania niepożądane wystąpią, to dziś jako lekarze możemy jasno powiedzieć: wiemy, co jest przyczyną oraz jak takie powikłania leczyć.

Badania nadal będą trwały, w najbliższym czasie zostaną odkryte kolejne mechanizmy, które były przyczyną tych powikłań. Jednakże dotychczas u wszystkich pacjentów, których badaliśmy, znaleźliśmy ten sam rodzaj przeciwciał.

Czy chodzi tylko i wyłącznie o zakrzepicę zatok mózgowych?

Zakrzepy mogą być zlokalizowane w różnych częściach ciała, jednakże wszyscy pacjenci, których badaliśmy, mieli właśnie zakrzepicę zatok mózgowych, wielu miało również zakrzepy w innych lokalizacjach.

Na czym polega mechanizm zakrzepicy?

Po szczepieniu pacjenci wytwarzają przeciwciała. Niektóre z tych przeciwciał wiążą się z antygenami (białkami) obecnymi na płytkach krwi. Płytki krwi biorą udział w procesie krzepnięcia: są aktywowane w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego i tamują krwawienie. Płytki mogą być aktywowane również bez uszkodzenia naczynia, właśnie przez przeciwciała, które powstają na skutek szczepienia. W ten sposób rozpoczynają kaskadę krzepnięcia krwi – najprawdopodobniej na tym polega mechanizm leżący u podłoża powikłań zakrzepowych.

Podejrzewamy, że te przeciwciała aktywują nie tylko płytki krwi, ale również same naczynia i ściany naczyń. Na razie jest to tylko podejrzenie. Jeżeli we krwi aktywowanych zostanie bardzo wiele płytek krwi jednocześnie, wówczas ryzyko powstawania zakrzepów jest bardzo duże. W tej chwili jeszcze nie wiemy, czy czynnikiem powodującym powstawanie tych przeciwciał jest materiał genetyczny, który jest w szczepionce, czy wektor, który używany jest do produkcji szczepionki, czy inne substancje. Obecnie mamy tylko pewność co do tego, że te przeciwciała zidentyfikowaliśmy i możemy je zmierzyć. Nie mogę Państwu jeszcze zdradzić, przeciwko jakiemu białku skierowane są te przeciwciała, ponieważ zgłosiliśmy publikację i oczekujemy na jej akceptację, która powinna wkrótce nastąpić.

Przeciwciało ma dwie części: za pomocą jednej części rozpoznaje antygen, za pomocą drugiej części (tzw. efektorowej albo części Fc) przeciwciała mogą aktywować wybrane komórki. Do płytek krwi wiążą się obie części przeciwciał i przez to płytki krwi są w masywny sposób aktywowane. Ten receptor Fc, o którym przed chwilą mówiłem, możemy zablokować poprzez dożylne podanie immunoglobuliny IgG.

Czy leczenie będzie szeroko dostępne? Czy pacjenci będą musieli zgłaszać się do specjalistycznych klinik?

Lek nazywa się ludzka immunoglobulina dożylna (intravenous immunoglobulin – IVIG). Jest to preparat, który jest dopuszczony do obrotu. Od lat stosujemy go w wielu różnorakich schorzeniach. Leczenie jest dostępne w wielu szpitalach. Nie ma potrzeby kierować pacjentów do centralnych klinik. Leczenie można rozpoczynać natychmiast, gdy mamy konstelację: małopłytkowość i powikłania zakrzepowe. Zakrzepy mogą pojawiać się w krytycznych organach, wielu z tych pacjentów miało zakrzepy w naczyniach mózgowia, a to jest stan zagrażający życiu. W takiej sytuacji immunoglobuliny najprawdopodobniej mogą przerwać ten proces.

W badaniach laboratoryjnych immunoglobuliny całkowicie przerywały aktywację płytek powodowaną przez przeciwciała wytworzone przez pacjenta. Stężenie 10 mg/ml hamowało mechanizm we wszystkich próbkach, w których stosowaliśmy ten preparat. Dlatego jestem raczej pewien, że leczenie będzie działało również in vivo, nie tylko w laboratorium.

Bardzo podobnym schorzeniem zajmujemy się już od 30 lat – to małopłytkowość immunologiczna wywołana przez heparynę (Heparin Induced Thrombocytopenia – HIT). O tej chorobie wiemy już, że da się ją zahamować poprzez podanie ludzkiej immunoglobuliny. W literaturze jest wiele opisów pacjentów, u których tego rodzaju leczenie było bardzo efektywne w redukowaniu działania protrombotycznego patologicznych przeciwciał aktywujących płytki za pośrednictwem receptorów Fc. Dlatego najprawdopodobniej w tym przypadku również będzie ono działać. Ponieważ te przeciwciała są tak bardzo podobne i mechanizm bardzo podobny do tego w HIT, nie dziwi nas, że również działanie wlewów immunoglobulin jest podobne. Przyznaję, że pracujemy na niewielkiej liczbie przypadków i posługujemy się tutaj analogią do znanej choroby.

Dotychczas rekomendowaliśmy naszym kolegom, którzy dzwonili do nas w ostatnich dniach w sprawach nowych pacjentów, by stosowali wlewy immunoglobulin natychmiast i wygląda na to, że jest to skuteczne, aczkolwiek są to informacje telefoniczne, a nie skrupulatna i szczegółowa praca naukowa.

Leczenie nie spowoduje rozpuszczenia zakrzepu, który już powstał. Należy stosować antykoagulanty, jak w standardowym leczeniu zakrzepicy.

Jeśli chodzi o nazwę VIPIT (Virus/Vaccine Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia) – nazwa ta powstała, żeby nie wprowadzać zamieszania i różnicować to schorzenie od HIT. W przypadku VIPIT heparynę można stosować (tutaj są obecne innego rodzaju przeciwciała), a w przypadku HIT jest ona przeciwwskazana.

Czy mógłby Pan podać nam więcej informacji na temat HIT i VIPIT, żebyśmy lepiej to zrozumieli?

HIT (trombocytopenia zależna od heparyny) i VIPIT (trombocytopenia po szczepieniu) mają podobny przebieg. Właśnie to podobieństwo obu procesów umożliwiło nam ten błyskawiczny postęp. Dzięki temu udało nam się tak szybko ustalić mechanizm, zidentyfikować test skriningowy, stworzyć test potwierdzający i wpaść na odpowiednie leczenie. Zwykle takiego rodzaju odkrycia wymagają wielu lat badań, a nam udało nam się wpaść na tę koncepcję dzięki analogii z chorobą, nad którą pracujemy od dziesięcioleci.

Przygotowaliśmy również test potwierdzający, który wskazuje, że nasza hipoteza była prawidłowa. Kolejna ważna informacja: trombocytopenia indukowana przez heparynę to inna jednostka chorobowa. Część pacjentów może mieć przeciwciała, które są podobne do przeciwciał występujących w trombocytopenii indukowanej przez heparynę. W tej chwili nie mogę Państwu jeszcze tego potwierdzić, bo jest zbyt wcześnie, ale przypuszczam, że chodzi o przeciwciała o dwóch różnych specyficznościach. Jedne z nich nazywam po prostu nowymi przeciwciałami, obok nich występują przeciwciała, które nazywam tradycyjnymi przeciwciałami związanymi z HIT indukowanymi przez heparynę.

Na co powinni uważać pacjenci, którzy poddali się szczepieniu?

Wiele zaszczepionych osób w ciągu 2–3 dni skarży się na nieprzyjemne objawy, w zasadzie nikt nie czuje się po szczepieniu w pełni sił. Jednakże te dolegliwości są bez znaczenia w odniesieniu do ciężkich powikłań. Ciężkie powikłania zakrzepowe i przeciwciała występują dopiero od 4.–5. dnia po szczepieniu. U wszystkich pacjentów, których do tej pory obserwowaliśmy, objawy wystąpiły między 4. a 15. dniem po szczepieniu. W trombocytopenii indukowanej heparyną występuje bardzo podobny związek czasowy – zwykle objawy występują miedzy 5. a 14. dniem albo nie wystąpią wcale. Uważam, że najprawdopodobniej ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań po szczepieniu gwałtownie spada po upływie 2 tygodni od podania szczepionki. Jest to moje przypuszczenie na podstawie dotychczas obserwowanych przypadków. Oczywiście jest to ogromna ulga dla wszystkich osób, które były szczepione i od szczepienia minęło już 14 dni!

Pacjenci powinni zwrócić uwagę na objawy, które pojawiają się po 4.–5. dniu od szczepienia. Np. w razie wystąpienia bardzo silnych bólów nóg lub głowy pacjenci powinni natychmiast zgłosić się do swojego lekarza, by wykluczył innego rodzaju zaburzenia, np. migrenę. My, za pośrednictwem naszego towarzystwa lekarskiego, już przekazaliśmy informację lekarzom, jakie testy należy przeprowadzić, jakimi środkami przeciwkrzepliwymi powinni być leczeni pacjenci i w jakich sytuacjach należy podawać dożylnie immunoglobulinę ludzką. Nie ma kompletnie żadnego sensu podawać immunoglobuliny profilaktycznie ani nie należy podawać jej każdemu pacjentowi, który ma ból głowy po szczepieniu. Takie leczenie ma sens tylko i wyłącznie wtedy, gdy jest ryzyko wystąpienia tego właśnie powikłania.

Czy może nam Pan przybliżyć, jaki antygen tworzy kompleks z czynnikiem płytkowym czwartym (PF4)?

W tej chwili jeszcze nie wiemy, czy chodzi o samą szczepionkę, czy też o antygen, który jest wyzwalany na skutek reakcji immunologicznej. Ten czynnik może pochodzić nawet z naszego ciała. Jako naukowiec bardzo chętnie odczekałbym jeszcze trochę i dopracował dane do publikacji, ale ze względu na ciężkość tych przypadków i sytuację, w której się znajdujemy, byłoby to nieuzasadnione, dlatego podzieliśmy się uzyskanymi informacjami tak szybko.

Zakrzepicę zatok żylnych obserwowano częściej u kobiet – czy może Pan to wyjaśnić?

W bardzo wielu przypadkach choroby autoimmunologiczne (czyli takie, w których uczestniczą autoprzeciwciała) znacznie częściej dotykają kobiety niż mężczyzn, aczkolwiek do tej pory nie zostało jednoznacznie stwierdzone, dlaczego tak się dzieje. Drugie wyjaśnienie jest takie, że obserwujemy te powikłania znacznie częściej u kobiet, ponieważ kobiety przeważają w grupie osób szczepionych. To kobiety często są pielęgniarkami – a właśnie ta grupa była w ostatnim czasie intensywnie szczepiona. Jest to moje przypuszczenie, tym muszą zająć się epidemiolodzy. Czy estrogeny grają tutaj rolę, czy zmieniają ścianę naczyń – to wymaga dalszych badań. Na razie jest to tylko hipoteza, która pasuje do obserwowanej sytuacji.

Czy wyniki Pańskich badań stoją w sprzeczności z oświadczeniem, które opublikowała Europejska Agencja Leków? EMA wskazała, że nie ma żadnego związku między szczepieniem a epizodami zakrzepowymi.

O ile dobrze pamiętam, EMA wskazała, że nie stwierdzono znacznego zwiększenia częstości epizodów zakrzepowych, w związku z tym szczepienie nie niesie znacząco zwiększonego ryzyka. To, co my wykazaliśmy, to związek pomiędzy występującymi przeciwciałami i zakrzepicą. Zupełnie innym pytaniem jest, jak często tego rodzaju procesy zakrzepowe są wyzwalane.

Czy kontaktował się Pan z firmą AstraZeneca i poinformował Pan ich o swoich odkryciach?

Tak. Rozmawiałem telefonicznie z jedną z osób odpowiedzialnych za bezpieczeństwo leku. Ta osoba natychmiast skontaktowała mnie z osobą nadzorującą program. Jestem w stałym kontakcie z AstraZenaca – dyskutujemy, dzielimy się pomysłami, robimy wszystko, by rozwiązać problem, ponieważ przemysł i naukowcy muszą pracować razem, aby znajdować rozwiązania. Najważniejsze obecnie jest to, że możemy powiedzieć pacjentom: wiemy, co robić i jak się zachowywać w przypadku powikłań.

Czy po szczepieniu tego rodzaju komplikacje występują znacznie częściej?

Prawdopodobnie tego rodzaju komplikacje występują bardzo, bardzo rzadko. Powołaniem lekarzy jest to, by zatroszczyć się również o bardzo rzadkie przypadki, dlatego tym się zajęliśmy. Nikt z nas nie wie, czy będzie należeć do tych rzadkich przypadków, czy też nie. To, co jest ważne dla osób planujących szczepienie, to fakt, że nawet będąc w tej bardzo rzadkiej grupie narażonej na komplikacje, obecnie mogą zostać odpowiednio zdiagnozowane oraz znane jest odpowiednie leczenie, a więc ryzyko dla tych osób jest znacznie, znacznie mniejsze.

Na co lekarze powinni zwrócić uwagę, jakie testy powinni przeprowadzić, co powinni sprawdzić?

Odsyłam Panią do stanowiska Niemieckiego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy – tam przedstawiony jest dokładny algorytm.

Czy przeciwciała przeciwko płytkom krwi występują tylko i wyłącznie u pacjentów z zakrzepicą zatok żylnych po szczepieniu, czy też występują one u innych pacjentów?

Te przeciwciała wcale nie są takie rzadkie! Nie ma sensu badać wszystkich osób po szczepieniu za pomocą testu skriningowego, żeby wszyscy się bali. Powinni być badani tylko i wyłącznie ci pacjenci, którzy mają objawy kliniczne i mamy potwierdzenie zakrzepicy, lub tylko i wyłącznie wówczas, gdy w 2. tygodniu po szczepieniu nagle spadają płytki krwi.

Gdyby wszyscy pacjenci byli badani, prawdopodobnie prowadziłoby to do nadmiernego stosowania terapii z powodu ostrożności oraz do epidemii niepotrzebnie wykonywanych testów. Ponadto przeciwciała przeciwpłytkowe możemy różnicować za pomocą testu, który stworzyliśmy.

Ilu przebadano pacjentów z grupy negatywnej, czyli takiej, w której pacjenci byli szczepieni preparatem AstraZenaca, ale nie mieli zakrzepicy zatok mózgowia oraz nie mieli tych specyficzny przeciwciał?

Mieliśmy ok. 300 pacjentów zaszczepionych i 3,5 tys. osób z populacji ogólnej.