Wywiad z Panią Doktor Julią Kulczycką z Laboratorium Immunologii i Transplantologii Klinicznej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku.

Co odróżnia cukrzycę typu 1 od cukrzycy typu 2?

Główną przyczyną rozwoju cukrzycy typu 1 jest niszczenie komórek β wysp trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego (typ 1A). W części przypadków etiologia choroby nie jest znana i określa się ją jako formę idiopatyczną cukrzycy (typ 1B). Stwierdzono, że występowanie cukrzycy typu 1 o podłożu autoimmunologicznym prawdopodobnie jest związane z predyspozycją genetyczną oraz wpływem różnych czynników środowiskowych (głównie wirusy, białka pokarmowe, toksyny, stres, a także bakterie oraz grzyby). W przypadku występowania predyspozycji genetycznej czynniki środowiskowe powodują uszkodzenie komórek β wysp trzustki i upośledzenie wydzielania insuliny. W procesie tym biorą udział czynniki komórkowe i humoralne, a sam proces może mieć charakter gwałtowny lub powolny. Szybko postępujący proces destrukcji komórek β obserwuje się zazwyczaj u dzieci, chociaż niekiedy występuje również u osób dorosłych. Istotne jest to, że większość przypadków cukrzycy typu 1 występuje przed 30. r.ż. (najczęściej 10.–15. r.ż.) i charakteryzuje się występowaniem we krwi pacjenta wykładników procesu autoimmunologicznego (autoprzeciwciał), a metodą leczenia z wyboru od momentu rozpoznania choroby jest insulinoterapia.

Cukrzyca typu 2 natomiast jest chorobą metaboliczną, która charakteryzuje się wysokim stężeniem glukozy we krwi, opornością na insulinę i względnym niedoborem insuliny. Wyróżnia się dwie przyczyny cukrzycy typu 2: jedna to upośledzenie wydzielania insuliny, na które wpływ mają czynniki genetyczne, druga to oporność na działanie insuliny (insulinooporność), której przyczyną mogą być zarówno czynniki genetyczne, jak i otyłość. Tryb życia jest istotną przyczyną rozwoju tego typu cukrzycy, do której mogą doprowadzić m.in.: zwiększona masa ciała (otyłość i nadwaga), brak aktywności fizycznej, złe nawyki żywieniowe, stres oraz urbanizacja. Cukrzyca typu 2 występuje głównie u osób >45. r.ż., niestety w ostatnim dziesięcioleciu stwierdzono wyraźne obniżenie wieku pacjentów z tym typem cukrzycy, co prawdopodobnie wiąże się ze zmianami w trybie życia, zwłaszcza osób młodych. Inne, w porównaniu do cukrzycy typu 1, jest też podejście do schematu leczenia cukrzycy typu 2, które polega głównie na zmianie trybu życia. W przypadku braku skuteczności tego typu postępowania włączane jest leczenie farmakologiczne – z reguły są to leki doustne przeciwcukrzycowe wpływające na poziom wydzielanej insuliny lub zmniejszające insulinooporność. Insulinoterapia jest stosowana w przypadku wyczerpania się rezerwy trzustkowej lub braku skuteczności wcześniej zastosowanej terapii.

Czym jest LADA?

Określenie „cukrzyca typu LADA” (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) do terminologii medycznej wprowadzono w latach 90. XX w. W chwili obecnej cukrzycę typu LADA określa się jako cukrzycę typu 1 o powolnym przebiegu. Choroba ta może wystąpić w każdym wieku, na ogół występuje jednak >30. r.ż. (najczęściej między 40. a 50. r.ż.). W odróżnieniu od cukrzycy typu 1, w której objawy pojawiają się nagle, cukrzyca typu LADA rozwija się latami, a stężenie glukozy we krwi zwiększa się stopniowo. Chorzy na ten typ cukrzycy mają z reguły prawidłową masę ciała, nie mają wywiadu rodzinnego w kierunku cukrzycy, często chorują na inną chorobę o podłożu autoimmunologicznym (celiakię, choroby tarczycy) i stwierdza się u nich obecność markerów reakcji autoimmunologicznej.

Jaką rolę w diagnostyce cukrzycy typu 1 pełni oznaczanie autoprzeciwciał? Które z nich najczęściej są badane?

Autoimmunologiczny charakter cukrzycy typu 1 oraz cukrzycy typu LADA nie budzi obecnie żadnych wątpliwości. Potwierdza to obecność specyficznych autoprzeciwciał w obydwu typach schorzenia. W przypadku cukrzycy typu 1 u około 90% pacjentów stwierdza się obecność przynajmniej jednego rodzaju przeciwciał przeciwko antygenom komórek β wysp trzustki, a stwierdzenie ich obecności u pacjenta bez objawów klinicznych cukrzycy zwiększa w sposób istotny ryzyko rozwoju tej choroby. Uważa się, że autoprzeciwciała charakterystyczne dla cukrzycy mogą być wykrywane miesiące, a nawet lata przed ujawnieniem się choroby.

Spośród autoprzeciwciał towarzyszących zaburzeniom gospodarki węglowodanowej istotne znaczenie diagnostyczne wydają się mieć przede wszystkim przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD), a ich obecność stwierdza się u 70–80% chorych z cukrzycą typu 1 i mają one wysoką wartość predykcyjną rozwoju tego schorzenia, zwłaszcza u krewnych 1° pacjentów z rozpoznaną cukrzycą.

Kolejnym istotnym parametrem obserwowanym w cukrzycy typu 1 są przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej (IA-2), które stwierdza się u 30–50% osób w momencie rozpoznania choroby. Parametr ten, podobnie jak GAD, stanowi wskaźnik bardzo wysokiego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1, a ich pojawienie się świadczy o szybkim ujawnieniu się choroby.

Przeciwciała przeciw wyspom trzustki (ICA) w przypadku nowo rozpoznanej cukrzycy typu 1, zwłaszcza u dzieci, obecne są u 80–90% pacjentów. ICA złożone są z kilku przeciwciał rozpoznających określone antygeny wyspowe, w tym także GAD i IA-2. Ich wykrycie u krewnych 1° pacjentów z cukrzycą typu 1 wskazuje na istotne ryzyko rozwoju tej choroby, a ryzyko to jest większe niż w przypadku obecności tylko GAD lub IA-2.

Przeciwciała przeciwko insulinie (IAA) są wykrywane głównie u dzieci (50–70%). W późniejszym wieku częstość ich występowania wyraźnie spada i wynosi jedynie 20–30%. U osób, u których rozpoczęto terapię insuliną, obserwuje się wytwarzanie przeciwciał przeciwko insulinie egzogennej. Dlatego też nie zaleca się ich oznaczania w trakcie insulinoterapii.

Autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom transportera cynku 8 (ZnT8) udokumentowano w 2007 roku. Są one stosunkowo nowym dodatkiem do panelu badań w diagnostyce cukrzycy. Wiadomo, że przeciwciała te występują u około 65% osób z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1.

Oznaczanie przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustki ma szczególne znaczenie w różnicowaniu typu 1 i 2 cukrzycy, a tym samym w podjęciu właściwej terapii. Znaczenie ich oznaczania podnosi fakt wzrastającej liczby otyłych dzieci oraz występowanie u nich wolno rozwijającej się cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym.

Czy oznaczenie specyficznych dla cukrzycy typu 1 autoprzeciwciał można wykonać u pacjenta w każdym wieku?

Nie budzi wątpliwości konieczność oznaczenia specyficznych dla cukrzycy typu 1 autoprzeciwciał w przypadku, gdy:

• pacjent ma objawy kliniczne i biochemiczne hiperglikemii lub też znajduje się w grupie wysokiego ryzyka dla cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym (wiek <30. r.ż., obniżenie poziomu C-peptydu lub insuliny, dodatni wywiad rodzinny, obecność innych chorób o podłożu autoimmunologicznym)
• pacjent jest >35. r.ż. i ma objawy cukrzycy, ale są wątpliwości co do typu cukrzycy (prawidłowa masa ciała, szybko postępująca destrukcja wysp trzustki)
• pacjent jest <30. r.ż. (zwykle dziecko lub nastolatek) i ma objawy cukrzycy, ale są wątpliwości co do typu cukrzycy (otyłość, wolno rozwijające się objawy cukrzycy)

W każdym innym przypadku, a zwłaszcza u osób dorosłych, warto rozważyć zasadność wykonywania tych badań u poszczególnych pacjentów z uwagi na wyższe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Co nowego do diagnostyki cukrzycy typu 1 wnosi badanie przeciwciał przeciwko transporterowi cynku (anty-ZnT8)?

ZnT8 jest wieloskładnikowym transbłonowym kompleksem kationowym uczestniczącym w sekrecji insuliny i charakteryzuje się wysoką ekspresją w komórkach β wysp trzustkowych. Oznaczanie przeciwciał skierowanych przeciwko ZnT8 może korzystnie wpłynąć na poprawę skuteczności w zakresie rozpoznawania cukrzycy typu 1. Wykazano bowiem, że w początkowym okresie choroby przeciwciała te są wykrywane u około 65% pacjentów, a w przypadku cukrzycy seronegatywnej wobec GAD, ICA i IA-2 u około 8–10% pacjentów jako pojedynczy parametr.

Dane sugerują, że ocena przeciwciał przeciwko ZnT8 obok GAD, IAA i IA-2A pozwoli zmniejszyć liczbę pacjentów określanych dotychczas jako negatywni w zakresie obecności przeciwciał. Wskazuje się również, że obecność przeciwciał przeciw ZnT8 może być czynnikiem prognostycznym ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1.

Jakie jeszcze wyzwania stoją przed nauką w kontekście diagnostyki cukrzycy typu 1?

W ostatnich latach klasyfikacja cukrzycy staje się coraz bardziej problematyczna. Dzieje się tak z uwagi na rozwój wiedzy medycznej zwiększający możliwości diagnostyczne, zwłaszcza w zakresie immunologii oraz genetyki, co umożliwia poszukiwania dalszych wyjaśnień dotyczących mechanizmów powstawania i rozwoju tego schorzenia. Prowadzi to do próby uporządkowania wiedzy dotyczącej poszczególnych podtypów cukrzycy oraz umieszczenia ich we właściwym miejscu w klasyfikacji w oparciu o jak najlepszą wiedzą medyczną. Właściwe rozpoznanie typu choroby umożliwia zastosowanie optymalnego leczenia. Właściwa terapia z kolei prowadzi do skuteczniejszego kontrolowania przebiegu choroby oraz zapobiegania rozwojowi powikłań cukrzycy. Ma to szczególne znaczenie z uwagi na obserwowany wzrost zachorowalności na cukrzycę.

W najbliższych latach możemy oczekiwać dalszych postępów zarówno w zakresie wykrywania nowych autoprzeciwciał specyficznych dla cukrzycy typu 1, jak i innych parametrów genetycznych i biologicznych.

Aktualnie prowadzonych jest wiele badań nad możliwością ingerencji w procesy niszczenia komórek β trzustki, co daje nadzieję na zahamowanie autodestrukcji komórek wysp trzustkowych we wczesnych etapach cukrzycy typu 1. Wydaje się, że terapia genowa może uchronić komórki β przed atakiem ze strony układu immunologicznego, czy też terapia immunologiczna wyhamuje ten proces we wczesnym etapie. Choć to dopiero wstępny etap badań, wyniki są bardzo obiecujące i możliwe, że w przyszłości będzie można zapobiec rozwojowi choroby, jeszcze zanim dojdzie do inicjacji procesów immunologicznych i apoptozy komórek β wysp trzustki.

Rozważane jest też zastosowanie już znanych autoprzeciwciał – nie tylko w diagnostyce cukrzycy, ale też w monitorowaniu procesu terapeutycznego. I takim przykładem mogą być wyniki prac dotyczących zastosowania oznaczenia GAD, IA-2 i ZnT8 u pacjentów po allogenicznym przeszczepie wysp trzustkowych, gdzie w części przypadków, pomimo podawania leków immunosupresyjnych, dochodzi do odrzucenia przeszczepu i jest to często poprzedzone nawrotem autoimmunizacji. Zwykle najwcześniej pojawiającymi się ponownie autoprzeciwciałami u tych pacjentów są GAD, ale stwierdzono, że nawrót lub wzrost miana IA-2A i ZnT8A są najsilniejszymi predyktorami utraty funkcji przeszczepu.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Marek Łaszyn