Wywiad z Doktorem hab. n. med. Jackiem Staszewskim z Kliniki Neurologii Wojskowego Instytutu Medycznego – Państwowego Instytutu Badawczego, profesorem WIM–PIB, kierownikiem medycznym Centrum Leczenia Zaburzeń Pamięci „Affidea” w Warszawie.

Starzejące się społeczeństwo staje się jednym z najpoważniejszych wyzwań zdrowotnych i społecznych. Wraz ze wzrostem średniej długości życia coraz więcej osób zmaga się z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera i inne formy demencji. Jakie są kluczowe różnice między naturalnym procesem starzenia się mózgu a objawami wskazującymi na rozwój choroby Alzheimera?

Rzeczywiście, choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, AD) dotyka obecnie 7 milionów osób w Europie, a liczba ta prawdopodobnie podwoi się do 2050 roku właśnie w związku ze starzeniem się społeczeństw. Jednocześnie zarówno nasi pacjenci, ich bliscy, ale także lekarze często błędnie interpretują pogorszenie pamięci i innych funkcji poznawczych jako przejaw naturalnego procesu starzenia się mózgu. To powoduje, że nawet połowa przypadków AD jest rozpoznawana zbyt późno – dopiero w zaawansowanym stadium. Dlatego już pierwsze objawy zaburzeń pamięci, najlepiej jeszcze niedostrzegalne dla otoczenia, ale niepokojące chorego, powinny być skonsultowane z lekarzem, ponieważ mogą być przejawem rozwijającego się procesu alzheimerowskiego, naczyniopochodnego lub innych odwracalnych zaburzeń, np. metabolicznych, niedoborowych lub polekowych. Oczywiście, mogą również wynikać z naturalnego procesu starzenia się mózgu, rozpoczynającego się już między 5. a 6. dekadą życia. Typowe dla niego są powoli postępujące pogorszenie szybkości przetwarzania informacji, trudności w przypominaniu szczegółów, zapamiętywaniu nowych informacji spowodowane spadkiem transmisji dopaminergicznej i serotoninergicznej. Wiedza ogólna, pamięć proceduralna, semantyka, orientacja nie powinny ulegać pogorszeniu. Codzienne funkcjonowanie pozostaje zatem niezaburzone. W badaniach obrazowych zwykle stwierdza się stopniowe zmniejszanie objętości mózgu, szczególnie w rejonach kory przedczołowej i hipokampa – jednak nie osiągają one poziomu atrofii typowej dla chorób neurodegeneracyjnych.

Jakie objawy są zatem typowe dla choroby Alzheimera?

Choroba Alzheimera jest spowodowana patologicznymi zmianami w mózgu, między innymi odkładaniem się białek amyloidu i fosforylowanego tau, wtórnie prowadzących do regionalnego zaniku mózgu, co prowadzi do znacznych trudności w funkcjonowaniu i pogłębiających się problemów poznawczych. Typowe dla AD są stopniowo narastające trudności w przypominaniu sobie nawet niedawnych wydarzeń, z rozwiązywaniem prostych problemów, dezorientacja w czasie i przestrzeni oraz zaburzenia językowe i agnozja – czyli zaburzenia w rozpoznawaniu znanych osób lub przedmiotów. Te zaburzenia istotnie pogarszają sprawność wykonywania codziennych czynności, np. gotowania, korzystania z telefonu, zarządzania finansami czy higieny osobistej. Pierwsze objawy mogą jednak być dyskretne, a dominują zmiany osobowości i nastroju, depresja, lęk, drażliwość lub apatia.

A zatem początkowe objawy obydwu procesów mogą być podobne?

Tak. I dotyczy to zarówno objawów klinicznych, jak i wyników badań obrazowych rezonansem magnetycznym (RM). Dotychczas w takich niejednoznacznych sytuacjach pacjent pozostawał pod obserwacją lekarską aż postępujące lub nowe objawy kliniczne umożliwią postawienie rozpoznania. To się jednak zmieniło w ostatnich latach. Biorąc pod uwagę, że mamy możliwości farmakologicznego i niefarmakologicznego łagodzenia objawów AD, a od niedawna nawet skutecznego leczenia przyczynowego, istotne jest wczesne rozpoznanie, optymalnie na etapie łagodnych zaburzeń poznawczych, kiedy leczenie jest najskuteczniejsze. Rozpoznanie jest wtedy najtrudniejsze, dlatego aby je postawić, konieczna jest ocena neuropsychologiczna, pomocne mogą być badania obrazowe, np. rezonans magnetyczny w protokole neurodegeneracji z oceną wolumetryczną kluczowych obszarów biorących udział w procesach pamięciowych. Coraz częściej, właśnie na etapie tych pierwszych objawów, wykonujemy jednak badania biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym, a od niedawna w osoczu celem potwierdzenia przyczyny objawów. Istnieje też możliwość wykonania zaawansowanych badań pozytronową emisyjną tomografią (PET) w kierunku obecności amyloidu, ale jest ono kosztowne i niestety dotychczas nierefundowane przez NFZ.

Jakie „czerwone flagi” powinny skłonić pacjenta lub jego bliskich do szukania pomocy medycznej?

Na pewno sygnałami ostrzegawczymi wskazującymi na konieczność diagnostyki są: coraz częstsze zapominanie ważnych informacji (powtarzanie tych samych pytań lub historii w krótkim czasie, trudności z przypominaniem sobie imion bliskich osób lub podstawowych informacji o swoim życiu), dezorientacja w czasie i przestrzeni, trudności w wykonywaniu rutynowych zadań, zubożenie języka, problemy z rozumieniem i wykonaniem prostych instrukcji. Te objawy mogą początkowo występować tylko okresowo, np. przy przemęczeniu lub stresie, ale powoli postępują i stają się codzienne.

Uwagę powinny budzić także zmiany osobowości i nastroju bez wyraźnego powodu – z drażliwością, lękiem, podejrzliwością lub apatią, wycofanie społeczne, utrata zainteresowań, nietrafne decyzje finansowe, trudności w adaptacji do nowych sytuacji.

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji powtarza się, nawet nie wpływając na samodzielność chorego, należy skonsultować się z lekarzem rodzinnym lub neurologiem albo rozważyć konsultację z psychologiem bądź psychiatrą, jeśli występują zmiany osobowości lub nastroju. W zależności od wyników przesiewowych badań funkcji poznawczych (np. MMSE, MoCA, Mini-Cog, test rysowania zegara) oraz wywiadu chorobowego lekarz zaplanuje badania obrazowe, biochemiczne, w tym oznaczenia biomarkerów.

Jakie badania laboratoryjne lub obrazowe są zalecane w przypadku podejrzenia choroby Alzheimera?

W takiej sytuacji, po przeprowadzeniu przesiewowych testów funkcji poznawczych, zaleca się wykonanie zestawu badań laboratoryjnych oraz obrazowych, aby potwierdzić diagnozę i wykluczyć inne potencjalne przyczyny zaburzeń poznawczych.

Badania laboratoryjne mają na celu wykluczenie niedoborów witamin, zaburzeń hormonalnych czy przewlekłych infekcji. Zwykle wykonuje się oznaczenia morfologii krwi, poziomu glukozy na czczo, stężenia witaminy B1, B12, homocysteiny i kwasu foliowego, hormonów tarczycy (TSH, fT3, fT4), wapnia, markerów funkcji wątroby i nerek (ALT, AST, kreatynina, mocznik), markerów zapalnych (CRP, OB, przeciwciała w kierunku HIV u młodych osób). Badania obrazowe – głównie RM, zwłaszcza w protokole neurodegeneracji – pomagają zidentyfikować zmiany strukturalne i funkcjonalne mózgu charakterystyczne dla AD oraz wykluczyć inne organiczne przyczyny otępień, np. wodogłowie normotensyjne, otępienie naczyniowe czy guzy mózgu. U większości pacjentów na etapie łagodnych zaburzeń poznawczych badania te wypadają zwykle prawidłowo. W takiej sytuacji lub w przypadku szybko postępującego otępienia, objawów u osób <65. r.ż., subiektywnego pogorszenia funkcji poznawczych u pacjenta uznanego za zagrożonego AD (np. z obciążającym wywiadem rodzinnym) wykonuje się oznaczenia biomarkerów płynowych (w PMR lub od niedawna – w osoczu) lub obrazowych (za pomocą obrazowania PET). Obniżony poziom beta-amyloidu (Aβ) oraz podwyższony białka tau i fosforylowanego tau (p-tau) w PMR potwierdzają rozpoznanie AD.

Przełomem są wprowadzone niedawno badania w kierunku patologicznych białek (Aβ) i p-tau w osoczu, które zyskują na znaczeniu jako mało inwazyjne alternatywy dla tradycyjnych i trudno dostępnych metod opartych na analizie PMR. W 2024 roku testy te zostały uwzględnione w aktualizowanych wytycznych rozpoznania AD przez Międzynarodową Grupę Roboczą (IWG) i Stowarzyszenie Alzheimera (AAW), które uznały wartość tych biomarkerów we wczesnym wykrywaniu lub monitorowaniu AD. Nieprawidłowy wynik frakcji p-tau217 lub p-tau205 jest wystarczający do postawienia diagnozy AD i podjęcia decyzji klinicznych w całym kontinuum tej choroby. W Polsce wykonujemy już te badania i stanowi to istotny krok w kierunku wczesnego i bardziej precyzyjnego postawienia rozpoznania przyczyn zaburzeń pamięci i innych funkcji poznawczych.

Inne, rzadziej wykonywane badanie diagnostyczne to badanie PET z amyloidem, które przeprowadza się przy nietypowym obrazie klinicznym otępienia, w przypadku konieczności określenia ryzyka transformacji łagodnych zaburzeń poznawczych w AD lub rokowania w AD. Badanie to pozwala na zobrazowanie złogów amyloidu w mózgu już na etapie pierwszych objawów klinicznych, jednak zmiany w biomarkerach płynu mózgowo-rdzeniowego można wykryć wcześniej. Inne badania, jak PET z fluorodeoksyglukozą (refundowane przez NFZ), jest przydatne w różnicowaniu AD z innymi otępieniami, np. otępieniem czołowo-skroniowym, zwykle jest istotne diagnostycznie w późniejszych okresach choroby.

Jak ważne jest wczesne rozpoznanie i jakie korzyści płyną z szybkiego wdrożenia terapii?

Wczesne rozpoznanie AD lub otępienia naczyniopochodnego daje możliwość skuteczniejszej interwencji i opóźnienia progresji objawów. W przypadku potwierdzenia choroby neurodegeneracyjnej dostępne leki (np. inhibitory cholinoesterazy i antagoniści receptora NMDA) mogą opóźnić o kilka lat postęp objawów do niepełnosprawności i poprawić jakość życia pacjenta. Wkrótce dostępne będą także leki antyamyloidowe, które znacząco spowalniają progresję choroby, poprawiają funkcje poznawcze i rokowanie.

Bardzo istotnym elementem, rzadko dostrzeganym w Polsce, jest możliwość planowania przyszłości przez chorego i jego opiekunów w przypadku wczesnego postawienia rozpoznania, np. AD. Daje ono możliwość przygotowania się chorego i rodziny na kolejne etapy choroby poprzez opracowanie planu opieki oraz zarządzania finansami i aspektami prawnymi, edukację w zakresie radzenia sobie z objawami choroby, wsparcie psychiczne. Wczesne interwencje niefarmakologiczne, takie jak terapia kognitywna, aktywność fizyczna i zmiana stylu życia, mogą wspierać funkcje poznawcze, zmniejszać współistniejące zaburzenia emocjonalne i poprawić ogólny stan zdrowia. Wczesna diagnoza umożliwia pacjentowi i jego bliskim lepsze zrozumienie sytuacji i zmniejszenie stresu związanego z diagnozą, zaś kompleksowa opieka może znacząco poprawić jakość życia pacjenta i jego rodziny, pomimo postępującej natury choroby.

W ostatnich latach z nadzieją obserwujemy postępy w opracowywaniu nowych terapii choroby Alzheimera opartych na przeciwciałach monoklonalnych. Niestety, w Polsce leki takie jak lecanemab wciąż pozostają niedostępne. Rok 2024 okazał się jednak przełomowy – w listopadzie Europejska Agencja Leków (EMA) wydała pozytywną opinię, rekomendując udzielenie pozwolenia na dopuszczenie tego preparatu do obrotu w Europie, choć z pewnymi ograniczeniami. Jakie restrykcje zostały nałożone przez EMA na stosowanie lecanemabu?

Rzeczywiście, rok 2024 ma szansę zapisać się jako przełomowy w walce z AD: wprowadzono małoinwazyjne i tanie metody diagnostyczne oparte na oznaczeniach biomarkerów w surowicy oraz Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał długo oczekiwaną i pozytywną rekomendację dotyczącą dopuszczenia lecanemabu – leku antyamyloidowego, hamującego postęp AD do obrotu na terenie UE. Lecanemab, znany pod nazwą handlową Leqembi, jest przeciwciałem monoklonalnym przeznaczonym do leczenia wczesnych stadiów AD. Oczywiście lek stosuje się u chorych, u których badanie PMR lub amyloid-PET potwierdzą obecność patologicznego amyloidu, biomarkery osoczowe pełnią jeszcze funkcję pomocniczą, jednak sądzę, że będą wkrótce włączone do kryteriów kwalifikacyjnych.

Badania kliniczne wykazały, że po 18 miesiącach leczenia lecanemabem dochodziło do znaczącego spowolnienia procesu pogarszania się funkcji poznawczych (w skali CDR-SB oceniającej zaawansowanie choroby: 1,22 punktu w porównaniu z 1,75 punktu w grupie placebo). Lek został już wcześniej dopuszczony do sprzedaży między innymi w USA lub Wielkiej Brytanii, zaś w listopadzie br. w końcu CHMP wyraził zgodę na stosowanie lecanemabu w UE u chorych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub łagodnym otępieniem spowodowanymi potwierdzonym procesem alzheimerowskim, którzy posiadają jedną lub żadnej kopii genu ApoE4. Lecanemab podaje się we wstrzyknięciach dożylnych co 2 tygodnie, w trakcie terapii wykonuje się cyklicznie RM w celu monitorowania bezpieczeństwa leczenia.

Jakie znaczenie będzie miało genotypowanie ApoE w procesie kwalifikacji pacjentów do terapii tym lekiem?

Kluczowe. Przeprowadzone uzupełniające badania wykazały, że właśnie ta grupa chorych, którzy posiadają jedną lub żadnej kopii genu ApoE4, odnosi największe korzyści kliniczne z terapii antyamyloidowej i dlatego istnieje konieczność badań ApoE4 przed kwalifikacją do leczenia. U około 20% chorych otrzymujących lecanemab w badaniach klinicznych, w porównaniu do 8% z grupy kontrolnej, obserwowano powstawanie nieprawidłowych zmian w badaniu obrazowym mózgu (tzw. ARIA) o charakterze zmian obrzękowych (ARIA-E) i/lub krwotocznych (ARIA-H) mózgu. W połowie przypadków były to zmiany bezobjawowe, u co dziesiątego chorego z ARIA były rozległe, jednak zwykle ustępowały po zaprzestaniu leczenia. Tylko u 1% zmiany związane były z ciężkim, nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu. ARIA może występować jako powikłanie naturalnego przebiegu choroby, także u osób nieleczonych lekami antyamyloidowymi, ale ryzyko rośnie znacząco u chorych z AD stosujących leczenie antykoagulacyjne lub u chorych będących nosicielami 2 kopii genu ApoE4. Badania rejestracyjne wykazały, że wśród pacjentów leczonych Leqembi z tylko jedną kopią lub bez kopii ApoE4 ryzyko powikłań było istotnie niższe (8,9% osób miało zmiany typu ARIA-E, a 12,9% zmiany ARIA-H), w porównaniu do odpowiednio 12,6% i 16,9% heterozygot ApoE4.

Jak decyzja EMA wpłynie na dostępność lecanemabu dla pacjentów w Europie? Jakie kroki muszą zostać podjęte, aby lek został wdrożony do obrotu w różnych krajach członkowskich Unii Europejskiej? Czy terapia lecanemabem będzie dostępna dla polskich pacjentów w 2025 roku?

Aktualnie lecanemab nie jest jeszcze dostępny w Polsce i UE. Zgodnie z procesem regulacyjnym EMA oczekuje się, że Komisja Europejska podejmie ostateczną decyzję w sprawie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie leku do obrotu w oparciu o zalecenie CHMP w ciągu najbliższych dwóch miesięcy. Po przyznaniu tego pozwolenia decyzje dotyczące cen i refundacji będą podejmowane niezależnie na poziomie każdego państwa członkowskiego UE, z uwzględnieniem potencjalnej roli i zastosowania leku w kontekście krajowego systemu opieki zdrowotnej. W Polsce prawdopodobnie Leqembi będzie początkowo dostępny wyłącznie w ramach programu terapeutycznego, aby zapewnić, że lek będzie stosowany w zalecanej populacji pacjentów oraz podawany przez wykwalifikowany personel medyczny przeszkolony w zakresie monitorowania, rozpoznawania i leczenia reakcji związanych z infuzją. CHMP stwierdził, że korzyści ze stosowania leku Leqembi przewyższają ryzyko u wyselekcjonowanych pacjentów, pod warunkiem zastosowania środków minimalizacji ryzyka wystąpienia ciężkiej i objawowej ARIA oraz monitorowania jej skutków w perspektywie długoterminowej. Z tego powodu spodziewane jest, być może jeszcze w 2025 roku, pilotażowe wprowadzenie tej terapii w warunkach szpitalnych w warunkach oddziałów dziennych dysponujących doświadczoną kadrą w zakresie diagnostyki i leczenia AD lub w wyspecjalizowanych ambulatoryjnych centrach leczenia zaburzeń pamięci posiadających w swojej lokalizacji pracownię RM. Dodatkowo wprowadzony zostanie ogólnoeuropejski rejestr bezpieczeństwa stosowania leku w celu dalszego scharakteryzowania ARIA-E i ARIA-H oraz oceny skuteczności środków minimalizacji tego ryzyka. Oczywiście szerokie wprowadzenie terapii antyamyloidowych musi być poprzedzone kampanią informacyjną dla pacjentów i lekarzy ambulatoryjnych, promującą wczesną diagnostykę zaburzeń pamięci z wykorzystaniem łatwo dostępnych biomarkerów, oraz działaniami edukacyjnymi dla neurologów zajmujących się leczeniem w celu maksymalnej redukcji ryzyka tej terapii. Moim zdaniem obserwujemy właśnie początek nowej ery skutecznego leczenia chorób neurodegeneracyjnych, podobnie jak miało to miejsce przed dwoma dekadami w odniesieniu do chorób demielinizacyjnych mózgu, np. stwardnienia rozsianego. Potrzeba czasu, aby wdrożyć i walidować łatwo dostępne metody diagnostyki AD oraz określić zarówno grupy ryzyka powikłań terapii antyamyloidowych, jak i najwyższej skuteczności leczenia nie tylko w początkowej, ale także w zaawansowanej fazie AD.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Barbara Pawłowska